АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ (РЕЗУЛЬТАТЫ ТРЁХЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ)

Для изучения влияния на прогноз наличия лёгких когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом проводилось наблюдение за пациентами основной и контрольной группы в течение трёх лет. Основную группу составили пациенты с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями, контрольную - с метаболическим синдромом без когнитивного дефицита. Критериями включения в исследование был возраст от 35 до 55 лет; анамнез АГ на момент включения не менее года; окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин; индекс массы тела более или равный 25 кг/м2 и менее 35 кг/м2; отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии; отсутствие значимой депрессии и тревоги, отсутствие применения антидепрессантов; отсутствие менопаузы; отсутствие тяжёлых сопутствующих заболеваний (СД, почек, печени). Все пациенты могли получать медицинскую помощь по месту жительства. Каждые полгода проводился опрос по телефону, в ходе которого выяснялось самочувствие пациентов, принимаемая терапия. Исходно и через три года наблюдения пациенты были повторно осмотрены. Всем было выполнено биохимическое исследование крови, липидный спектр, определён уровень глюкозы, а также проведено нейропсихологическое тестирование, определён когнитивный вызванный потенциал головного мозга.

За время исследования оценивались следующие конечные точки: первичные конечные точки - общая смертность, включая смертность от ССЗ, нефатальные инсульты или инфаркты; вторичные конечные точки - госпитализация по поводу сердечно-сосудистой патологии, динамика когнитивных функций, ИМТ, уровня липидов, объёма проводимой терапии. В исследование был включен 191 пациент, однако в течение трёх лет 15 пациентов выбыли по следующим причинам: смена места жительства; отказ от участия и невозможность выполнения условий протокола. По результатам комплексного тестирования 176 больных, которые продолжили исследование, были разделены на две группы: первую составили 120 пациентов с МС, у которых отмечался когнитивный дефицит, вторую - 56 больных с МС и сохранными когнитивными функциями. Группы обследованных пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, биохимическим параметрам, степени и длительности АГ. Различия отмечались в наличие когнитивного дефицита. В группе пациентов с МС и когнитивными нарушениями результат теста MMSE был ниже (26,71 ±2,16 и 27,89±2,06 баллов, р<0,05), a CFQ выше (1,1 ±0,25 и 0,96±0,23 баллов, р<0,05), чем в группе больных с когнитивными нарушениями. У мужчин в группе пациентов с МС и когнитивными нарушениями ОТ был больше, чем у пациентов без когнитивного дефицита (105,4±10,9 и 100,6±11,0 см, р<0,05).

Всем пациентам была назначена антигипертензивная терапия, в результате которой достигался целевой уровень АД. Выбор препаратов значимо не отличался в обеих группах. Количество пациентов, у которых требовалась монотерапия для достижения целевых уровней АД, было сопоставимо в обеих группах (х2=0,32; р>0,05). Назначение комбинированной антигипертензивной терапии также было сопоставимо в обеих группах (%2=0,06; р>0,05 и %2=0,04; р>0,05 соответственно).

В группе с исходным когнитивным дефицитом за время трёхлетнего наблюдения было зарегистрировано два летальных исхода вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. В группе пациентов без когнитивных нарушений смертей зафиксировано не было. Достоверной разницы по смертельным исходам за весь период проспективного наблюдения между группами получено не было (LogRank=2,3; р>0,05).

Кроме двух смертельных исходов в группе пациентов с МС и когнитивными расстройствами было установлено четыре острых нарушения мозгового кровообращения и четыре нефатальных ИМ. В контрольной группе за трёхлетний период проспективного наблюдения было зафиксировано одно острое нарушение мозгового кровообращения (х2=4,83; р<0,05) и один ИМ (%2=3,29; р<0,05).

Анализ Каплан-Мейера по первичным конечным точкам показал, что случаи острого нарушения мозгового кровообращения, нефатального ИМ и сердечно-сосудистая смертность чаще наблюдались в группе больных с когнитивными расстройствами (Log Rank=3,8; р<0,05).

В результате трёхлетнего наблюдения не отмечалось достоверных различий в динамике ИМТ, ОТ в обеих группах. Так в группе с МС и когнитивными нарушениями ИМТ был 32,4±5,1 стал 33,1±5,4 кг/м2 (р>0,05), ОТ был 102,8 ±9,6, а стал 104,6±10,2 см (р>0,05). В группе пациентов без когнитивного дефицита ИМТ был 31,9±4,8 стал 32,3±5,0 кг/м2 (р>0,05), ОТ был 99,8±10,2 и стал 101,3±10,6 см (р>0,05).

При повторном биохимическом исследовании достоверных различий между обследованными группами получено не было.

Результаты повторного тестирования выявили отрицательную динамику особенно в группе, с исходными изменениями когнитивных функций (таблица 56). Как видно из таблицы группы пациентов с МС и когнитивными нарушениями, а также без когнитивного дефицита исходно достоверно различались не только по показателям тестов MMSE и CFQ, но и по ряду других шкал, характеризующих когнитивные функции. В группе с когнитивным дефицитом выявлены достоверные изменения в тесте «10 слов по Лурии» (5,8±1,3 и 7,06±1,02 баллов, р<0,01), шифровке (46,7±9,3 и 51,8±9,1 секунд, р<0,01), семантическом восприятии (2,6±1,5 и 1,4±1,02 баллов, р<0,01), семантической беглости (14,1±2,5 и 16,0±2,3 баллов, р<0,01; 11,0±1,7 и 14,0±1,7 баллов, р<0,01), тесте Шульте (213,8±23,6 и 182,4±24,3 секунд, р<0,01), тесте памяти Векслера (114,7±13,6 и 119,2±14,1 баллов, р<0,01) по сравнению с группой без когнитивных нарушений. Через три года наблюдения в группе с когнитивными нарушениями выявлены достоверные изменения в следующих тестах: снижение показателя, отражающего процессы запоминания, сохранения и воспроизведения информации (5,8±1,3 и 5,1±1,2 баллов, р<0,01), уменьшение зрительно-моторной ско-рости (46,7±9,3 и 43,4±8,5 секунд, р<0,01), семантической беглости (14,1±2,5 и 12,0±2,6 баллов, р<0,01), уменьшение быстроты реакции и способности концентрировать внимание (213,8±23,6 и 219,7±24,5 секунд, р<0,01) и снижение процессов ориентировки во времени и пространстве и Таблица 56.

Динамика параметров когнитивных функций у больных метаболическим синдромом за период трёхлетнего наблюдения.

Показатель

МС без КН (исходно) (п=56)

МС без КН (через 3 года) (п=56)

МСиКН (исходно) (п=120)

МСиКН (через 3 года) (п=120)

MMSE, балл

27,89±2,06

27,5±2,4

26,71±2,16*

26,4±2,28

CFQ, балл

0,96±0,23

1,0±2,4

1,1 ±0,25*

1,2±0,3

FAB, балл

17,1±3,2

16,9±3,5

16,8±3,1

16,4±3,4

Часы, балл

9,3±0,92

9,2±0,91

8,7±0,85

8,8±0,89

10 слов, балл

7,06±1,02

6,5±1,1**

5,8±1,3*

5,1±1,2**

Шифровка, секунды

51,8±9,1

49,1±8,7**

46,7±9,3*

43,4±8,5**

Семантическое восприятие, балл

1,4±1,02

1,5±1,0

2,6±1,5*

2,8±1,4

Семантическая беглость

Животные, балл

16,0±2,3

15,1±2,4

14,1±2,5*

12,0±2,6**

Слова на Б., балл

12,3±3,01

12,0±3,02

10,2±2,4

9,0±2,3

Слова на С., балл

14,0±1,7

13,2±1,6

11,0±1,7*

10,1=1=1,8

Тест Шульте, секунды

182,4±24,3

186,2±24,8

213,8±23,6*

219,7±24,5**

Проба Векслера, ЭПП, балл

119,2±14,1

117,3±13,6

114,7±13,6*

110,1±13,8**

Примечания: МС - метаболический синдром; КН - когнитивные нарушения; MMSE (Mini-Mental State Examination) - шкала оценки когнитивной функции; Часы - тест «рисования часов»; CFQ (Cognitive Failures Questionnaire) - самооценка когнитивных ошибок; 10 слов - тест «10 слов по Лурии»; FAB - тест на лобную дисфункцию; Шифровка - оценка зрительно-моторной скорости на способность концентрировать внимание; Тест Шульте - тест на быстроту реакции и внимание; Проба Векслера - оценка памяти *-р<0,01 в сравнении с группой без когнитивных нарушений исходно;

** -р<0,01 в сравнении с исходными показателями через 3 года наблюдения в каждой группе логической памяти (114,7±13,6 и 110,1±13,8 баллов, р<0,01) по сравнению с исходными данными.

В группе без когнитивных расстройств через три года отмечалось снижение показателя, отражающего процесс запоминания, хранения и воспроизведения информации (7,06±1,02 и 6,5±1,1 баллов, р<0,01) и параметра отражающего быстроту реакции и способность концентрировать внимание (51,8±9,1 и49,1±8,7 секунд, р<0,01).

Всем обследованным пациентам проводилась количественная оценка когнитивных функций. В группе пациентов с МС и когнитивными нарушениями по сравнению с группой без когнитивных расстройств исходно определялось достоверное повышение латентного периода когнитивного вызванного потенциала (354,3±17,2 и 357,6±18,5 мсек, соответственно; р<0,05).

Через три года наблюдения отмечалась отрицательная динамика латентного периода когнитивного вызванного потенциала в обеих группах, однако она не достигала достоверных изменений.

В группе с когнитивными нарушениями достоверных изменений латентного периода когнитивного вызванного потенциала (354,3±17,2 и 357,6±18,5 мсек., р>0,05) не было, так же, как и в группе пациентов без когнитивных расстройств (342,9±18,1 и 344,7±17,6 мсек., р>0,05). Динамики амплитуды когнитивного потенциала: в группе с когнитивными нарушениями (8,7±4,1 и 8,2±4,0 мкВ, р>0,05) и без когнитивных расстройств (10,5±4,2 и 10,1±4,0 мкВ, р>0,05) получено не было.

28 больным в группе с когнитивным дефицитом потребовалась госпитализация, в то время как в группе пациентов без когнитивного дефицита за три года проспективного наблюдения было 11 госпитализаций (%2=9,81; р<0,01). Из них 11 пациентов в связи с впервые выявленной стенокардией напряжения, 4 - с нефатальным острым нарушением мозгового

кровообращения, 4 - в связи с развитием ИМ, 9 - с дестабилизацией АГ. Среди пациентов без когнитивных расстройств 4 были госпитализированы с дебютом ИБС в виде стенокардии напряжения (%2=2,04; р>0,05), 1 - с ИМ (%2=0,94;

р>0,05), 1 - с нарушением мозгового кровообращения (%2=2,71; р>0,05), 5 - с дестабилизацией АГ (%2=0,52; р>0,05).

За трёхлетний период наблюдения 19 пациентов из группы больных с МС и когнитивным дефицитом вызывали скорую помощь в связи с развитием гипертонического криза, в то время как в группе без когнитивных расстройств вызовов скорой помощи было 3 (%2=6,03; р<0,05).

За три года наблюдения в группе с когнитивными расстройствами у 56 пациентов отмечалось дальнейшее ухудшение когнитивных функций, в то время как у пациентов без когнитивных расстройств развитие когнитивного дефицита отмечалось у 23 больных (%2=5,31; р<0,05).

У одного пациента в группе с исходным когнитивным дефицитом развилась деменция. В группе больных без когнитивных расстройств случаев развития деменции зарегистрировано не было (%2=0,85; р>0,05). К концу третьего года наблюдения в группе пациентов с МС и когнитивными расстройствами чаще требовалось назначение комбинированной терапии. Исходно монотерапию получали 14% пациентов. К концу проспективного наблюдения 25% больных (%2=8,59; р<0,01) принимали комбинированную терапию.

Таким образом, за 3 года наблюдения в группе больных с метаболическим синдромом и исходными лёгкими когнитивными нарушениями сердечно-сосудистая смертность, количество случаев острого нарушения мозгового кровообращения, нефатального инфаркта миокарда было больше, чем в группе пациентов без когнитивного дефицита. За весь период наблюдения в группе с исходными когнитивными расстройствами у большего количества пациентов и в большей степени отмечалось дальнейшее снижение когнитивных функций: снижение показателя, отражающего процессы запоминания, хранения и воспроизведения информации, уменьшение зрительно-моторной скорости, семантической беглости, уменьшение быстроты реакции и способности концентрировать внимание, снижение процессов ориентировки во времени и пространстве и логической памяти по сравнению с исходными данными. В группе без когнитивных расстройств через 3 года отмечалось снижение показателя, отражающего процесс запоминания, сохранения и воспроизведения информации и параметра, отражающего быстроту реакции и способность концентрировать внимание. Снижение когнитивных функций по результатам нейродинамических тестов, как в основной, так и в контрольной группе через 3 года наблюдения демонстрирует необходимость комплексного обследования когнитивных функций у пациентов с метаболическим синдромом. Больным с когнитивным дефицитом чаще требовались госпитализации и назначение комбинированной антигипертензивной терапии, что, по-видимому, обусловлено более тяжёлым течением артериальной гипертензии в группе больных с метаболическим синдромом и исходными когнитивными расстройствами.

Заключение

Результаты исследования свидетельствуют о широком распространении лёгких когнитивных нарушений, сопровождающихся более выраженным поражением органов-мишеней, метаболическими расстройствами и негативным прогнозом в отношении сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

С практической точки зрения наличие у пациентов сердечно-сосудистых факторов риска требует дополнительного выявления когнитивных нарушений. Продемонстрированная в нашей работе тесная связь результатов нейропсихологического тестирования и количественной оценки когнитивных функций даёт основание рекомендовать метод когнитивного вызванного потенциала головного мозга в качестве скринингового для диагностики когнитивного дефицита. Показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивным дефицитом отсутствуют морфологические изменения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии. Впервые выявлена связь между количественными параметрами, характеризующими когнитивные функции и особенностями метаболизма головного мозга у пациентов с МС. Региональные отличия метаболитов головного мозга, возможно, могут быть использованы для прогноза развития деменции у пациентов с МС и лёгкими когнитивными нарушениями. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения контролируемых широкомасштабных исследований.

Основываясь на полученных данных, можно предположить следующие механизмы развития когнитивных нарушений у больных с МС (рис. 16). Развитие когнитивного дефицита у пациентов с МС связано с вовлечением в этот сложный механизм метаболических (увеличение лептина, инсулина, активация эндоканнабиноидной системы, воспаления, изменение метаболизма головного мозга), гемодинамических (ремоделирование сердца и сосудов), генетических (носительство S и LG аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина) факторов.

Рисунок 16.

Возможные механизмы развития когнитивных нарушений при метаболическом

синдроме.

Полученные в настоящей работе данные об участии генов ангиотен-зинпревращающего фермента (АСЕ), ангиотензиногена (AGT), катехол-ометилтрансферазы (СОМТ), регулятора транспорта дофамина (LMX1A), аполипопротеина Е (АроЕ), метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), серотонинового транспортёра (SLC6A4), фактора роста нейронов (NGFB) в развитии когнитивных нарушений является предметом дальнейшего изучения. Выявление ассоциированных с когнитивными нарушениями сочетаний алле-лей/генотипов генов создаёт реальную основу для создания в будущем прогностического мультиплексного генетического теста.

Поиск эффективной стратегии лечения больных с МС и когнитивными нарушениями обусловлен отсутствием данных о влиянии препаратов различных групп на когнитивные функции у пациентов среднего возраста с высоким кардиометаболическим риском без предшествующего инсульта и без признаков деменции. В проведённом исследовании по результатам нейропсихологического тестирования и когнитивного вызванного потенциала было выявлено более значимое улучшение показателей когнитивных функций на фоне терапии эпросартаном и амлодипином по сравнению с периндоприлом, при этом антигипертензивный эффект препаратов был сопоставим. По-видимому, когнитивные функции у пациентов среднего возраста с МС улучшаются не только за счёт снижения АД, но и вследствие нейропротективного действия. На фоне лечения ингибиторами ГМГКоА-редуктазы отмечено снижение когнитивного дефицита, что характеризовалось увеличением умственной работоспособности и внимания. Определение когнитивного вызванного потенциала головного мозга является перспективным методом оценки когнитивных расстройств на фоне проводимой терапии.

Таким образом, выявленные нами распространённые лёгкие когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с МС, требуют профилактики, ранней диагностики и коррекции с целью предотвращения дальнейшего прогрессирования когнитивного дефицита.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >