Вариабельность сердечного ритма и проявление судорожной активности мозга при прогрессирующей дегенерации нейронов нигростриатной системы и ее коррекции

Болезнь Паркинсона (БП) - одно из наиболее распространенных, медленно развивающихся заболеваний центральной нервной системы, обусловленное прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов нигростриатной системы. В свою очередь, это сказывается на состоянии ядер ствола мозга, высших вегетативных центров, вызывая вегето-висцеральные дисфункции, нарушая в том числе регуляцию сердечно-сосудистой системы [228, 320, 447, 451, 456]. Поэтому лечение неврологических нарушений у такого контингента больных без учета состояния сердечно-сосудистой системы может привести к возникновению или усугублению кардиальной патологии. Известно, что применение агонистов дофамина при лечении БП увеличивает риск возникновения сердечной недостаточности [395, 425], а использование дигидропиридинов при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями снижает риск возникновения БП [457]. Вопрос о сопряженности нарушений в мозге и сердце при назначении на разных стадиях БП препаратов, основой которых является диоксифенилаланин (L-ДОФА), наиболее эффективно восполняющий дефицит дофамина, остается открытым.

В связи с этим проведен анализ регуляции сердечного ритма у мышей линии C57BL/6 с досимптомной (ДС), ранней симптомной (РСС) и тяжелой (ТС) стадиями дегенерации дофаминергических нейронов (ДДН) нигростриатной системы (модель болезни Паркинсона) до и после лечения мадопаром (рис. 42).

Для моделирования досимптомной ДДН мышам линии C57BL/6 двукратно, с интервалом 2 ч, подкожно вводили 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП, “Sigma”, Германия) в дозе 12 мг/кг с 30 мкл физраствора [123,178,543]. Для воспроизведения ранней симптомной стадии указанную дозу нейротоксина вводили четырехкратно через каждые 2 ч [494]. При моделировании тяжелой стадии ДДН нигростриатной системы животным четырехкратно, с интервалом 2 ч, вводили МФТП в дозе 18 мг/кг [161, 338]. Контрольные животные получали в том же объеме физраствор. Через 7 дней после последнего введения МФТП уровень дофамина в стриатуме был ниже, чем у контрольных животных, на 80-85%. Аналогичные изменения обнаружены и в других исследованиях [338]. При этом у 65% ДА-ергических нейронов происходят дегенерированные изменения [307, 338].

Через четверо суток после МФТП-индуцированных стадий ДДН у свободно перемещающихся животных в режиме online проводили 24-часовую запись ЭКГ с помощью беспроводной телеметрической системы ML880B106 фирмы “ADInstruments” (Австралия).

Анализ данных по вопросу прямого влияния МФТП на симпатическую иннервацию сердца свидетельствует о том, что только большие разовые дозы этого нейротоксина (60, 100 мг/кг), вызывающие гибель свыше 60% животных [304], способны снизить ответ миоцитов на норадреналин и его содержание в сердце [454]. Дозы МФТП, применяемые в наших исследованиях, не изменяли уровень норадреналина и дофамина в сердце и надпочечниках.

При досимптомной, ранней симптомной и тяжелой стадиях ДДН выявлены разные изменения симпато-вагального индекса (табл. 19).

Телеметрическая online регистрация ЭКГ с анализом длительности интервалов и вариабельности ритма сердца у мышей линии C57BL/6 с ранней симптомной стадией дегенерации дофаминергических нейронов

Рис. 42. Телеметрическая online регистрация ЭКГ с анализом длительности интервалов и вариабельности ритма сердца у мышей линии C57BL/6 с ранней симптомной стадией дегенерации дофаминергических нейронов

Таблица 19

Изменение вариабельности сердечного ритма при досимптомной и ранней симптомной стадиях ДДН, а также активации дофаминергических механизмов

ВСР

Контроль

дс

РСС

ТС

L-ДОФА

дс

РСС

HR

507 ±44,1

527 ±47,3

499 ±31,9

562 ± 72,5

466 ±41,4

470 ± 43,2

RMSSD

18 ± 1,49

33,6 ±2,85 Р< 0,001

10 ±0,84 Р< 0,001

8,4 ±0,76 Р< 0,001

23,7 ± 1,75 Р < 0,05

14 ± 1,01 Р < 0,05

SDNN

91 ±7,46

86,4 ±7,13

59 ±5,71 Р < 0,01

42 ±4,12 Р< 0,001

96 ±9,01

82 ± 6,97

ВСР

Контроль

ДС

РСС

ТС

L-ДОФА

ДС

РСС

TP, мс2

166 ± 11,32

234 ± 16,8

Р < 0,01

175 ± 13,1

82 ± 6,89 Р< 0,001

190 ± 15,22

186 ± 14,7

HF, мс2

111 ± 7,2

183 ± 15,5 Р < 0,01

70 ±4,55 Р < 0,01

24 ± 2,28 Р< 0,001

132 ±5,43 Р < 0,05

84 ± 6,5 Р < 0,05

LF, мс2

24 ± 2,02

25 ± 1,95

58 ±4,45 Р< 0,001

7,7 ± 0,57 Р< 0,001

27 ± 1,94

42 ±3,86 Р < 0,01

VLF, мс2

31 ±2,34

32 ±2,91

52 ±3,9 Р< 0,001

51 ±4,69 Р < 0,01

32 ± 2,77

60 ± 5,75 Р< 0,001

HF, %

67 ±5,91

76 ± 6,23

38 ±3,34 Р < 0,01

29 ±2,51 Р< 0,001

68,9 ±6,01

45,1 ±3,42 Р < 0,01

LF, %

14,5 ± 1,16

10,4 ±0,96 Р < 0,05

32 ± 2,43 Р< 0,001

8,5 ± 0,72 Р< 0,001

14,2 ± 1,28

22,6 ± 2,05 Р < 0,01

VLF, %

18,7 ± 1,72

13,3 ± 1,08 Р < 0,05

29 ± 2,09 Р < 0,01

62 ±5,33

Р< 0,001

16,8 ± 1,28

32,2 ± 3,02 Р < 0,01

HF, пи

82 ±6,41

88 ±7,78

54 ±4,91 Р < 0,01

77 ± 6,62

82,9 ± 7,22

66,7 ± 4,73

LF, пи

17,8± 1,14

12 ±0,89 Р < 0,05

45 ±3,83 Р< 0,001

22 ± 2,06

17,1 ± 1,32

33,3 ± 2,9 Р< 0,001

LF/HF

0,22 ± 0,02

0,14 ±0,01 Р < 0,05

0,83 ± 0,08 Р< 0,001

0,33 ± 0,02 Р < 0,05

0,2 ±0,01

0.5 ± 0.04

Р< 0,001

IC

0,50 ± 0,03

0,31 ±0,02 Р < 0,01

1,57 ±0,14 Р< 0,001

2,47 ± 0,22 Р< 0,001

0,45 ± 0,04

1,2 ±0,11

Р< 0,001

Это позволило предположить, что при прогрессировании ДДН преобладают те или иные варианты нейровегетативной регуляции сердца, причем «срыв» каждого из них, по-видимому, может провоцировать проявления разных патогенетических механизмов.

В досимптомной модели БП у мышей не возникают нарушения моторного поведения, однако уменьшение количества дофаминергических аксонов в стриатуме и концентрации дофамина свидетельствует о дегенеративных изменениях [123, 178, 543]. При этом уменьшение количества нейронов в ЧС и увеличение содержания дофамина в сохранившихся клетках отражает компенсаторное усиление его синтеза.

Изучение суточных записей ЭКГ у этих животных выявило повышение суммарной мощности спектра, увеличение абсолютной мощности HF-волн, а также снижение относительной мощности LF-волн. Поскольку критерием оценки парасимпатических влияний на сердце считается активность HF-волн, а симпатических - LF-волн, то статистически достоверное увеличение HFmc2 и снижение LF%, LFnu и VLF% свидетельствуют о том, что при досимптомной стадии ДДН возникает ваготония, т.е. преобладание парасимпатического влияния над симпатическим. На усиление парасимпатического тонуса также указывает снижение индексов LF/HF, 1С и увеличение RMSSD.

В настоящее время хорошо известно защитное действие вагусной активности. Так, ваготония сопровождается увеличением коронарной перфузии, электрической стабилизацией миокарда, тогда как снижение вагусной активности коррелирует с повышением риска внезапной сердечной смерти. Поэтому снижение индекса LF/HF, а также увеличение общей мощности спектра при досимптомной стадии ДДН отражают компенсаторную реакцию вегетативной нервной системы. Аналогичного мнения придерживаются другие авторы [321, 426]. Однако обнаруженное в это время увеличение QT и QTc (табл. 20) свидетельствует о том, что компенсаторные механизмы не могут предотвратить высокий риск возникновения жизнеугрожающих аритмий.

Таблица 20

Показатели ЭКГ при досимптомной и ранней симптомной стадиях ДДН

ВСР

Контроль

ДС

РСС

ТС

L-ДОФА

ДС

РСС

RR, мс

118 ±9,9

ИЗ ±8,4

120 ± 10,4

106 ± 10,1

107 ±9,53

132 ± 10,7

PR, мс

33 ± 2,54

37 ± 2,47

30 ±2,77

28 ± 2,44

34 ±2,61

35 ±3,18

Р. мс

12 ±0,89

14 ±0,75

11 ±0,71

И ±0,83

14 ±0,88

14 ±0,76

QRS, мс

13 ± 1,05

12 ±0,77

15± 1,21

14 ±0,91

12 ± 1,04

14± 1,01

QT, мс

29 ±2,13

36 ±2,31 Р < 0,05

40 ± 3,08 Р < 0,05

41 ±3,11 Р < 0,01

31 ±2,96

38 ±2,81 Р < 0,05

QTc, мс

85 ±6,21

106 ±7,11 Р < 0,05

119 ±9,0 Р<0,01

125 ±8,51

95 ± 7,42

105 ±6,67 Р < 0,05

Tpeak Tend, мс

8,7 ± 0,5

9,9 ± 0,77

9,1 ±0,64

10,5 ±0,89

9,7 ± 0,74

9,9 ± 0,83

ST, мВ

-0,12 ±0,01

-0,14 ±0,01

-0,11 ±0,009

-0,12 ±0,01

-0,14 ±0,01

-0,13 ±0,01

При исследовании РСС БП у мышей, как и при ДС, авторы этой модели обнаружили компенсаторные перестройки ДА-ергических нейронов [123, 178, 543]. Однако возникающие нарушения моторного поведения животных сопровождаются более выраженным, чем при досимптомной стадии, снижением концентрации дофамина и количества дофаминергических аксонов в стриатуме. При этом сохранившиеся нейроны ЧС увеличивают синтез дофамина.

Несмотря на компенсаторные возможности нейронов, в РСС ДДН возникает дисфункция вегетативной регуляции сердца, обусловленная выраженным преобладанием симпатических влияний над парасимпатическими. Подтверждением тому служит значительное увеличение абсолютной и относительной мощности LF-волн и снижение HF-волн. При этом симпато-вагальный индекс увеличивается по сравнению с контролем в 3,8 раза, а суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения (SDNN) снижается на 35%.

Таким образом, при РСС ДДН происходит сочетание симпатической и парасимпатической дисфункций вегетативной регуляции сердца, которые сопровождаются смещением вегетативного баланса в сторону увеличения симпатических влияний на сердце. Дезорганизация вегетативных механизмов может привести к усугублению сердечной патологии. Подтверждением служит значительное увеличение интервалов QT и QTc (табл. 20), являющееся предиктором возникновения фатальных желудочковых аритмий. Полученные результаты согласуются с клиническими данными, которые также обнаружили нарушения ВСР при ранних проявлениях экстрапирамидных расстройств [274, 321, 426]. Одна из причин такого нарушения может быть обусловлена дофаминергической дисфункцией высших вегетативных центров гипоталамуса, возникающих при ДДН [447, 456]. Известно немало случаев, когда пациенты с БП умирают от внезапной сердечной смерти [269].

Величина амплитуды сегмента ST позволила исключить ишемические повреждения, а отсутствие изменений длительности интервалов PR, QRS и зубца Р свидетельствует о нормальной проводимости в предсердиях и желудочках при ДС и РСС ДДН. Однако снижение ВСР при ранней симптомной стадии, сопровождающееся повышением IC более чем в 3 раза, свидетельствует об увеличении напряжения регуляторных систем и снижении их функциональных возможностей.

Тяжелая дегенерация дофаминергических нейронов сопровождается выраженным снижением мощности всех спектров ВСР, а также дисбалансом между симпатической и парасимпатической системами. Значительное уменьшение общей мощности спектра и его компонентов (LFmc2, HFmc2) не только по сравнению с контролем, но и с РСС свидетельствует о низком компенсаторном резерве систем нейрокар-диальной регуляции сердечного ритма при тяжелой стадии (ТС) ДДН. Аналогичное снижение ВСР (SDNN) и мощности парасимпатической системы (RMSSD) обнаружено не только при спектральном, но и при статистическом анализе. Важной особенностью ТС ДДН по сравнению с РСС является не только достоверное снижение абсолютной мощности LF-волн, но и ее доли в общей структуре спектра (LF%). Снижение активности не только парасимпатической, но и симпатической регуляции может являться причиной нейрокардиоваскулярной нестабильности, которая проявляется у людей нарушениями сердечного ритма, брадикардией и вазовагальными обмороками при БП [147].

Другой особенностью ТС ДДН является сохранение высокого уровня IC при снижении ВСР. Это свидетельствует о повышении активности сосудодвигательного центра и гуморальной регуляции сердечной деятельности. Удлинение интервала QT, QTc в сочетании со значительным снижением общей ВСР - прогностически неблагоприятный фактор развития жизнеугрожающих аритмий даже без органической патологии сердца. Кроме того, у животных с ТС ДДН отмечались отдельные эпизоды атриовентрикулярной блокады 2 : 1 и снижения ЧСС до 364 уд./мин. Согласно Европейским рекомендациям по элекгрокардиостимуляции и ресинхронизирующей терапии от 2013 г., сочетание атриовентрикулярной блокады 2-й степени (Мобитц 2) с удлинением интервала QTc рассматривается как жизнеугрожающая ситуация.

Таким образом, анализ полученных результатов показал, что прогрессирующие дегенеративные повреждения нейронов нигростриатной системы сопровождаются нарушением показателей структуры ВСР не только при ранней и тяжелой стадиях, но и при досимптомной стадии болезни. Поэтому представляет интерес изучить регуляцию функций сердца при лечении ДДН. Ведущее место в этом вопросе занимает заместительная терапия препаратами, основой которых является левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА). Это предшественник дофамина, который особенно эффективно восполняет его дефицит в нигростриатной системе на ранних стадиях болезни Паркинсона.

После завершения исследований ВСР животным с ДС и РСС в течение 10 дней (ежедневно) вводили L-ДОФА в составе Мадопара-125 фирмы “Hoffmann-La Roche” (Швейцария). Препарат вводили внутрибрюшинно в виде свежеприготовленной водной суспензии в дозе 25,5 мг/кг массы тела (по L-ДОФА). Контрольным животным вводили соответствующие объемы физраствора. После этого у всех животных проводили повторное исследование ЭКГ и анализ ВСР.

Введение L-ДОФА животным с ДС и РСС ДДН неодинаково сказывалось на ВСР (табл. 19). Так, у животных первой группы происходила нормализация показателей ВСР, тогда как у животных с РСС характер изменений был таким же, как и до лечения. При этом сохранялось увеличение абсолютной и относительной мощности LF-волн и снижение HF-волн. Это сопровождалось повышением индексов LF/ HF, IC, а также продолжительности QT и QTc. Следует отметить, что после введения L-ДОФА животным с РСС увеличение симпатических влияний на сердце было статистически достоверно меньше, чем до лечения. Аналогичное заключение можно сделать относительно симпа-то-вагального индекса.

Полученные результаты соответствуют клинической концепции о том, что вегетативно-висцеральные дисфункции являются важным элементом патогенеза БП [321, 447]. Как показали исследования, компенсаторные механизмы, обнаруженные при досимптомной и ранней симптомной стадиях БП [123, 162, 163, 178, 543], не предотвращают нарушений вегетативной регуляции сердца. Несмотря на особенности их проявления в зависимости от тяжести дофаминергической недостаточности, очевидно, что сердечные дисфункции, сопряженные с ДДН, увеличивают риск возникновения жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти не только на ранней симптомной, но и в досимптомной стадии болезни. Применение L-ДОФА эффективно восстанавливает структуру ВСР и предотвращает риск возникновения жизнеугрожающих аритмий лишь при досимптомной стадии болезни. Поэтому терапевтические мероприятия в этот период позволят максимально отсрочить возникновение сопутствующей кардиальной патологии, усугубляющей неврологическое состояние.

Известно, что среди пациентов с БП широко распространена полиневрология [235]. Причем нейродегенеративные расстройства являются одной из главных причин разных форм эпилепсии [546]. Более того, широкомасштабные международные исследования коморбидно-сти эпилепсии и паркинсонизма выявили, что среди эпилептиков паркинсонизм встречается более чем в 3 раза чаще [305]. Вместе с тем недостаточно изучено влияние разных стадий прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов нигростриатной системы на изменение судорожной активности мозга [547]. Известно, что дофаминергическая недостаточность является важным фактором в патогенезе эпилепсии [271]. В ряде современных клинических исследований обнаружена коморбидность болезни Паркинсона и эпилептической активности мозга [246, 305, 444, 547]. Однако результаты таких исследований неоднозначны. В одних работах среди 250 пациентов с болезнью Паркинсона у 10 зафиксированы эпилептические припадки [444], в других - припадки обнаружены менее чем у 2,6% пациентов с БП [235, 294], а эпидемиологические исследования выявили низкую распространенность эпилепсии у больных с БП. Она составляет 1-2 случая на 100 000 человек в возрасте старше 60 лет [546]. Кроме того, установлено, что частота болезни Паркинсона при эпилепсии увеличивается в 3,19 раза [525].

Противоречивы и результаты экспериментальных исследований, в которых изучали судорожную активность у мышей линии C57BL/6 с МФТП-индуцированной ДДН. Так, одни авторы указывают, что ДДН нигростриатной системы не влияет на судорожную активность [416], другие выявили ее повышение [236], а третьи - снижение [237, 293]. Изучение причин и особенностей проявления судорожной активности на фоне ДДН нигростриатной системы важны не только для понимания механизмов взаимообусловленности этих нарушений, но и разработки новых способов лечения паркинсонизма с учетом сопутствующих кардиальных дисфункций. Некоторые авторы высказывают мнение о том, что этиопатология БП и эпилепсии, вероятно, включает общие патофизиологические механизмы [444, 518]. В связи с этим предстояло выяснить проявление судорожной активности мозга животных на разных стадиях прогрессирующих дегенеративных нарушений нейронов ни-гростриатной системы.

С этой целью через 4 суток после последнего введения МФТИ у мышей с ДС, РСС и ТС определяли пороговую дозу ПТЗ (мг/кг), вызывающую клонико-тонические судороги. Животным подкожно вводили 0,5%-ный раствор ПТЗ (“Sigma”, USA) по протоколу: 40 мг/кг PTZ, затем 10 мин спустя 20 мг/кг и впоследствии 10 мг/кг каждые 10 мин до появления клонико-тонических судорог.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что порог судорожной активности у животных контрольной и экспериментальных групп статистически значимо не различался. Пороговая доза ПТЗ, вызывающая клонико-тонические судороги у мышей исследованных групп составляла 87 ± 7,05 мг/кг. Однако в каждой группе часть животных проявляли однократные судороги, тогда как у других генерализованный судорожный припадок переходил в эпилептический статус. Количество животных с эпилептическим статусом в группах с досим-птомной и ранней симптомной стадиями ДДН не отличалось от контроля. Однако в экспериментальной группе с тяжелой стадией МФТП-индуцированной ДДН эпилептический статус проявлялся значительно чаще (77,8%, Р < 0,01), чем у контрольных мышей (14,3%) (рис. 43).

Исследованиями последних лет убедительно доказана важная роль ДА-ергических систем мозга в запуске и реализации судорожной реакции [64, 230, 242, 326, 479]. Известно также, что прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов нигростриатной системы, возникающая при болезни Паркинсона, может оказывать широкое влияние на нейрональные сети мозга, в том числе участвующие в реализации судорожных механизмов. Однако результаты проведенных исследований показали, что дисфункция дофаминергической передачи в нигростриатной системе не стала причиной изменения порога судорожной активности, индуцированной ПТЗ. Вместе с тем у животных с тяжелой стадией дегенерации дофаминергических нейронов нигростриатной системы судорожный припадок в ответ на однократную пороговую дозу ПТЗ в 3,5 раза чаще провоцировал эпилептический статус. Это свидетельствует о том, что при ТС ДДН снижаются функциональные возможности антиэпилептической системы мозга, направленные на ослабление или купирование судорожного состояния [83, 84].

У животных с МФТП-индуцированной БП (1) эпилептический статус проявляется чаще, чем у мышей контрольной группы (2). О - эпилептический статус, И - однократные судороги

Рис. 43. У животных с МФТП-индуцированной БП (1) эпилептический статус проявляется чаще, чем у мышей контрольной группы (2). О - эпилептический статус, И - однократные судороги

Таким образом, несмотря на то, что при разных стадиях дегенерации дофаминергических нейронов нигростриатной системы порог судорожной активности не изменялся, однако судорожный припадок на фоне ТС ДДН увеличивает риск возникновения судорожного статуса, сопровождающегося глубоким истощением энергетических и пластических ресурсов мозга. В связи с этим оптимальная терапия болезни Паркинсона, по-видимому, должна включать не только антипаркинсо-нические препараты, но и их сочетание с антисудорожными, эффективность которых при паркинсонизме в последнее время обнаружена во многих исследованиях [227, 394, 404-406, 417, 504].

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >