Влияние нсконвульсивной (абсансной) эпилепсии и ее лечения на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы

Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при прогрессирующей абсансной эпилепсии и ее лечении

Основные признаки, характерные для абсансной эпилепсии, впервые были зарегистрированы на электроэнцефалограмме и описаны Е A. Gibbs и соавт. еще в 1935 г. [цит. по 379]. С тех пор изучение фундаментальных основ этой проблемы не только не потеряло актуальности, но и значительно расширило направления исследований. Изучение этой проблемы показало, что возникающие при абсансной эпилепсии нарушения не ограничиваются мозгом. Часто они вызывают вегетативные дисфункции, что приводит к дисбалансу регуляции сердечно-сосудистой системы [202, 339, 340, 418, 448, 449, 470], сопровождающемуся жизнеугрожающими аритмиями, которые являются одной из основных причин внезапной сердечной смерти [399, 493, 496, 509, 526].

Взаимообусловленность церебральных и кардиальных нарушений в процессе прогрессирования абсансной эпилепсии (АЭ), как и других видов эпилепсии, остается недостаточно изученной. В связи с этим исследованы функциональные особенности гемодинамики и вегетативной регуляции сердечного ритма при прогрессировании неконвульсивной судорожной активности мозга и ее лечении у крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированной АЭ [263, 378]. Исследования проведены на животных 6-, 9- и 12-месячного возраста, а также на крысах линии Wistar указанного возраста без судорожной активности.

У животных трех возрастных групп исследовали гемодинамику и вариабельность сердечного ритма (ВСР) до и после лечения ан-тисудорожным препаратом конвулексом, который применяется для лечения АЭ. Препарат вводили внутрибрюшинно, 2 раза в сутки по 10 мг/кг, что соответствует терапевтической дозе.

Регистрацию и запись ЭКГ и ЭЭГ осуществляли одновременно при помощи беспроводной телеметрической системы в режиме online с использованием программы LabChart 7 для крыс. Для мониторирования суммарной электрической активности неокортекса (ЭЭГ) регистрирующий электрод имплантировали эпидурально над лобной областью правого полушария, где регистрируется наиболее выраженная SWD-активность, а референтный - над правым полушарием мозжечка. Учитывали только те спайк-волновые комплексы, продолжительность которых была не менее 2 с.

В каждом варианте исследований регистрацию проводили в течение 5 ч, в темное время суток, когда эпилептическая активность у крыс линии WAG/Rij максимальна. Анализ ЭЭГ позволил определять среднее количество разрядов пик-волна, их среднюю продолжительность, а также индекс пик-волновой активности, который отражает процент времени, занятый SWD в течение всего периода записи [95]. Телеметрические датчики имплантировали за две недели до исследования животных соответствующей возраст-

На ЭЭГ типичный спонтанный пик-волновой разряд у крыс линии WAG/Rij. Синхронная телеметрическая online регистрация ЭКГ (А) и ЭЭГ (В) сигналов (программа LabChart 7)

Рис. 17. На ЭЭГ типичный спонтанный пик-волновой разряд у крыс линии WAG/Rij. Синхронная телеметрическая online регистрация ЭКГ (А) и ЭЭГ (В) сигналов (программа LabChart 7)

Основным показателем АЭ у человека и животных является спонтанно возникающая генерализованная SWD-активность, которая служит ЭЭГ-маркером абсансной эпилепсии (рис. 17). Среди разнообразных моделей абсансной эпилепсии, используемых при медико-биологических исследованиях [285, 483], у крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированной абсансной эпилепсией обнаружено принципиальное сходство нейрофизиологических механизмов, провоцирующих неконвульсивную форму эпилепсии у человека [31, 263, 291, 378]. Это послужило основанием для широкого применения данной модели не только при изучении механизмов, провоцирующих неконвульсивную форму эпилепсии, но и для поисков способов се лечения у человека [32, 378, 379]. Вместе с тем у данной модели есть и некоторые особенности. Так, спайк-волновые разряды у крыс имеют частоту 7-10 Гц [263], что выше, чем у людей (3 Гц) [31, 67]. Кроме того, SWD-активность у крыс появляется после полового созревания и сохраняется в течение жизни [389], в то время как у людей спайк-волновые разряды возникают до полового созревания, а затем исчезают или трансформируются в другие формы эпилепсии [67].

Таблица 6

Возраст-зависимое изменение судорожной активности у крыс линии WAG/Rij

Возраст (мес.)

Среднее количество SWD за час

Общая продолжительность (с) SWD за час

Пик-волновой индекс (%)

6

19,1 ±2,38

51,5 ±5,44

1,71 ±0,16

9

29,6 ±3,16*

94.7 - 10,89**

2,86 ±0,28**

12

41,8±3,91*

135 ± 12,73*

3,95 ±0,35*

14

39,9 ± 4,07

127 ± 11,17

3,67 ±0,29

Примечание: по сравнению с предыдущей возрастной группой. * Р < 0,05, ** Р < 0,01.

Как показали результаты исследования, увеличение возраста животных с абсансной эпилепсией сопровождается повышением пик-волновой активности мозга. Так, у 9-месячных крыс линии WAG/Rij, по сравнению с 6-месячными, среднее количество SWD за час увеличивается на 55% (табл. 6). В 12-месячном возрасте этот показатель повышается еще на 41%. Причем с возрастом увеличивается не только количество SWD, но и их продолжительность. У 9-ме-сячных животных она на 84% выше (Р < 0,01), чем у 6-месячных, а у 12-месячных на 43% выше, чем у 9-месячных. Возраст-зависимое повышение судорожной активности подтверждается также увеличением общего времени, в течение которого проявляются SWD за весь период записи электроэнцефалограммы. Так, у 9-месячных животных индекс пик-волновой активности на 67% выше (Р < 0,01), чем у 6-месячных, причем он продолжает увеличиваться до 12-месячного возраста. Многократное увеличение количества эпилептических разрядов и их продолжительности в период с 3 по 12 месяцы жизни у крыс линии WAG/Rij отмечено и другими авторами [263]. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что увеличение пик-волновой активности мозга происходит до 12-месячного возраста. У 14-месячных животных показатели, отражающие судорожную активность мозга, статистически достоверно не отличались от аналогичных у 12-месячных крыс.

Таблица 7

Изменение вариабельности сердечного ритма и длительности интервалов реполяризации левого желудочка (QTc) у крыс WAG/Rij разных возрастных групп до и после лечения конвулексом

Показатели

6 месяцев

9 месяцев

12 месяцев

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

HR

252 ± 24,9

274 ±23,8

248 ±21,8

254 ±22,6

276 ± 27,9

284 ±24,1

SDNN

10,8 ±0,99

15,2 ± 1,33*

12,8 ± 1,27

14,1 ± 1,06

6,8 ± 0,63

7,2 ± 0,62

RMSSD

4,7 ± 0,34

6,2 ± 0,50*

5,7 ± 0,52

6,2 ± 0,49

3,4 ± 0,27

3,8 ±0,28

ТР, мс2

96,1 ±7,37

124 ± 9,14*

67,7 ±6,16*

71,7 ±5,56

58 ±4,80

68,2 ± 5,28

HF, мс2

13,5 ± 1,04

15,8 ± 1,29

9,5 ±0,81*

15,6 ± 1,43**

4,9 ± 0,49**

6,4 ± 0,42*

LF, мс2

41,1 ±3,74

35 ±2,71

38,5 ±3,27

44,8 ±4,01

24,6 ± 1,91**

28,6 ±2,18

VLF, мс2

42,1 ±4,29

72,9 ±6,70**

19,7± 1,81**

11,3± 1,12**

28,5 ± 2,72*

33,2 ±2,58

HF, %

13,9± 1,21

12,7± 1,16

14,0 ± 1,27

21,7± 1,75**

8,44 ± 0,64**

9,38 ± 0,72

LF, %

42,5 ± 3,06

28,2 ± 2,65**

56,8 ±4,99*

62,4 ±5,35

42,4 ± 3,47*

41,9 ± 3,17

VLF, %

43,5 ±3,52

58,9 ±4,53*

29,1 ±2,67*

15,7 ± 1,49**

49,1 ± 5,0**

48,6 ± 4,49

HF, пи

24,7 ±2,14

31,1 ±2,30

19,7 ± 1,73

25,8 ± 1,90*

16,6 ± 1,58

18,2 ± 1,57

LF, пи

75,2 ±5,82

68,8 ±5,33

80,2 ± 6,88

74,1 ±5,66

83,3 ± 8,49

81,7 ±7,80

LF/HF

3,04 ± 0,27

2,21 ±0,19*

4,05 ±0,33*

2,87 ±0,25*

5,02 ± 0,38

4,46 ± 0,42

IC

6,16 ±0,55

6,82 ± 0,72

6,12 ±0,55

3,59 ±0,33**

10,8 ± 1,13**

9,65 ± 0,73

QTc, мс

167 ± 12,9

117 ± 10,6*

172 ± 15,8

112 ± 11,5*

187 ± 16,3

148 ± 12,1

Примечание: *Р < 0,05, ** Р < 0,01, по сравнению с предыдущей возрастной группой.

Для выяснения вопроса о влиянии неконвульсивной судорожной активности на вегетативную регуляцию сердца провели мониторинг вариабельности сердечного ритма у животных с разным уровнем спайк-волновой активности мозга. Согласно результатам анализа ВСР (табл. 7), у 9-месячных животных, по сравнению с 6-месячными, статистически достоверно снижена мощность спектра, а также увеличены симпато-вагальный индекс и доля низкочастотного компонента в общей мощности спектра, что указывает на повышение активности симпатического звена регуляции. Дальнейшее нарастание SWD-активности у 12-месячных животных сопровождается одновременным снижением (Р < 0,01) как высокочастотного, так и низкочастотного компонентов ВСР, а также увеличением сверхнизкочастотного. Все это отражает глубокие изменения механизмов не только симпатической, но и парасимпатической регуляции функций сердца. Подтверждением этому служит увеличение индекса централизации. Более того, у 12-месячных животных, по сравнению с 9-месячными, легочное сосудистое сопротивление и общее периферическое сопротивление увеличивается на 43% и 40%, что соответственно составляет 11,2 ± 1,07 103 дин х с х см-5 и 88,7 ± 8,42 1 03 дин х с х см-5. У 6- и 9-месячных животных показатели гемодинамики статистически достоверно не отличались.

Обращает на себя внимание тот факт, что высокий уровень судорожной активности (СА) у всех возрастных групп животных с АЭ сопровождается статистически достоверным увеличением (Р < 0,01) интервалов реполяризации левого желудочка по сравнению с крысами соответствующего возраста линии Wistar без судорожной активности. Это подтверждает предположение, что изменение длительности интервалов реполяризации левого желудочка у крыс линии WAG/Rij связано с эпилептической активностью. Полученные результаты согласуются с исследованиями на людях, больных эпилепсией, у которых также обнаружено увеличение интервала QTc [200, 248].

Корреляционный анализ изменений суммарной мощности спектра, отражающей активность регуляторных систем, и общей продолжительности пик-волновой активности, отражающей СА мозга, выявил сильную и среднюю корреляционные связи у животных всех возрастных групп (6 мес. - г = -0,85; 9 мес. - г = -0,87; 12 мес. - г = -0,64; 14 мес. - г = -0,59), что дает возможность высказать гипотезу о взаимосвязи этих показателей. Кроме того, индекс отношений общей мощности спектра к общей продолжительности SWD по зволил сопоставить варианты кардиоцеребральных изменений и выяснить их причину у животных разных возрастных групп, обладающих разной СА. Результаты исследования, представленные на рис. 18, свидетельствуют о том, что наиболее выраженные кардиоцеребраль-ные изменения (индекс снижается в 2,6 раза) возникают с 6-го по 9-й месяцы. Этот период может быть критическим, поскольку снижение индекса обусловлено одновременным увеличением СА и снижением общей мощности спектра. В дальнейшем, с 9 до 12 мес., снижение индекса (на 40%) обусловлено только увеличением СА, которое было значительно меньше, чем в первом триместре.

Изменения индекса отношений TP/общая продолжительность SWD у крыс линии WAG/Rij разных возрастных групп. *Р < 0,05, *** Р < 0,001, по сравнению с предыдущей возрастной группой

Рис. 18. Изменения индекса отношений TP/общая продолжительность SWD у крыс линии WAG/Rij разных возрастных групп. *Р < 0,05, *** Р < 0,001, по сравнению с предыдущей возрастной группой

Таким образом, мониторинг ЭКГ у животных с абсансной эпилепсией выявил возраст-зависимое повышение пик-волновой активности мозга, сопровождающееся неодинаковыми изменениями ВСР. У крыс линии Wistar 6-12-месячного возраста без судорожной патологии ВСР статистически достоверно не различалась. Сопоставление результатов этих исследований позволяет полагать, что уровень спайк-волновой активности сказывается на характере нейровегетативной регуляции сердца.

Подтверждением этому служат на первый взгляд противоречивые результаты исследований разных авторов, обнаруживших как снижение, так и повышение ВСР у больных эпилепсией [292, 462, 484]. Подобные противоречия могли быть связаны с неодинаковым уровнем эпилептической активности мозга у разных пациентов, особенно при их лечении разными противоэпилептическими препаратами.

Благодаря современным технологиям лечения неврологических нарушений и применению высокоэффективных фармакологических препаратов нового поколения значительно расширились возможности лечения абсансной эпилепсии. Вместе с тем терапевтическое лечение АЭ нередко ограничено из-за дисфункций сердечно-сосудистой системы (ССС), провоцируемых АЭ. Клинические исследования выявили невозможность применения некоторых противосудорожных препаратов на фоне кардиальных дисфункций, поскольку они нарушают механизмы вегетативной регуляции сердца и служат причиной возникновения жизнеугрожающих аритмий [376, 496]. Актуальность этой проблемы подтверждает недавно опубликованный анализ результатов широкомасштабных исследований препаратов, организованных Европейским медицинским агентством [397].

В связи с этим возникает правомочный вопрос: можно ли, снижая СА с помощью антисудорожной терапии, предотвратить или снизить изменения вегетативной регуляции сердца? Для его решения использовали препарат конвулекс, применяемый для лечения АЭ. Регистрацию ВСР и эхокардиографию проводили после того, как на фоне лечения конвулексом общая продолжительность SWD-активности за час уменьшалась (Р < 0,001) и сохранялась в каждой возрастной группе на уровне 24,7 ± 2,17 с (до лечения указано в табл. 6). У 6-ме-сячных животных это происходило через 6,52 ± 0,59 суток лечения, у 9-месячных - через 8,71 ± 0,91 суток, у 12-месячных - через 10,32 ±1,01 суток.

Судя по результатам анализа ВСР, снижение СА мозга конвулексом улучшает вегетативную регуляцию сердца у 6- и 9-месячных животных (табл. 7). Так, после лечения 6-месячных животных у них повышаются общая мощность спектра, суммарный эффект вегетативной регуляции и активность парасимпатического звена. При этом происходит уменьшение доли низкочастотного компонента в общей мощности спектра, а также симпато-вагального индекса, что отражает снижение симпатического влияния на сердце. Лечение 9-месячных животных не повышает сниженную мощность спектра, однако увеличивает (Р < 0,01) активность парасимпатического звена регуляции (HFmc2 и HF%). Возникающее при этом уменьшение симпато-вагального индекса отражает снижение симпатической составляющей вегетативной регуляции сердечного ритма, что улучшает функциональное состояние сердца. Это соответствует проведенным ранее исследованиям, которыми установлено, что увеличение вагусной активности улучшает вегетативную регуляцию сердечного ритма и облегчает сердечную недостаточность при судорожных состояниях [462], тогда как снижение активности ва-гуса коррелирует с повышением риска внезапной сердечной смерти при эпилепсии [312, 527].

Таким образом, результаты исследований указывают на то, что снижение СА мозга способствует улучшению измененной вегетативной регуляции сердца у 6- и 9-месячных животных с АЭ, при этом снижается централизация управления ритмом сердца и уменьшается интервал реполяризации левого желудочка. Лечение пациентов другими противосудорожными препаратами также выявило улучшение показателей ВСР [324].

Однако остается открытым вопрос о том, зависит ли характер изменений ВСР от уровня СА пациентов. Результаты проведенных исследований показали, что снижение SWD-активности мозга после лечения конвулексом не всегда однозначно влияет на ВСР у животных разных возрастных групп с абсансной эпилепсией. У 12-месяч-ных животных, в отличие от 6- и 9-месячных, введение конвулекса снижает пик-волновую активность, но не улучшает измененную вегетативную регуляцию сердца и не снижает увеличенный интервал реполяризации левого желудочка (табл. 7). Одна из причин кардиальных дисфункций при абсансной эпилепсии связана с нарушением центральных механизмов вегетативной регуляции [202, 567]. Хотя SWD при неконвульсивной эпилепсии не столь продолжительны, однако они могут повторяться сотни раз в сутки, что серьезно нарушает функциональное состояние центральной нервной системы. Это может приводить к хроническим изменениям в вегетативных центрах, которые постоянно стимулируются или блокируются повторяющимися пик-волновыми разрядами.

В связи с этим полученные результаты дают основание полагать, что лечение АЭ конвулексом улучшает центральные механизмы вегетативной регуляции сердца. Однако если длительно прогрессирующая СА мозга превышает определенный порог, то усугубляющиеся изменения в вегетативных центрах регуляции сердечно-сосудистой системы не восстанавливаются даже после терапевтического снижения СА.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >