Влияние конвульсивной эпилепсии и судорожного синдрома разного генеза на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы

И СУДОРОЖНОГО СИНДРОМА РАЗНОГО ГЕНЕЗА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Регуляция сердечного ритма при разном уровне судорожной активности мозга

Неврологические расстройства, возникающие при эпилепсии, вызывают вегето-висцеральные дисфункции, нарушая в том числе регуляцию сердечно-сосудистой системы [340, 448, 496]. Согласно современным представлениям, сочетание этих нарушений обусловлено патологическими механизмами, в основе которых лежит рассогласование функционально взаимообусловленных отношений между нервной и сердечно-сосудистой системами [382, 408, 480]. Известно, что вегетативный дисбаланс регуляции функций сердца, возникающий при эпилепсии, является патогенетической основой развития внезапной сердечной смерти [222, 509, 526].

Чаще всего клинически выраженная дисфункция сердечно-сосудистой системы проявляется после того, как прогрессирующая судорожная активность (СА) мозга достигает достаточно высокого уровня. Недооценка кардиальных изменений на ранних этапах эпилептогенеза негативно сказывается на перспективе восстановления больных. Результаты некоторых исследований предполагают возможность использования параметров сердечного ритма в качестве биомаркера, позволяющего оценить вероятность возникновения эпилептического статуса [287, 350]. Однако этот способ пока недостаточно эффективен, поскольку мало изучены механизмы взаимообусловленности кардиальных и церебральных нарушений при разных уровнях судорожной активности. Изучение фундаментальных вопросов этой проблемы предполагает проведение не только клинических, но и доклинических экспериментальных исследований на адекватных моделях лабораторных животных.

Прогрессирующую СА у крыс линии Wistar создавали с помощью киндлинга (раскачки), ежедневного в/б введения субконвульсивной дозы пентилентетразола (ПТЗ, коразола, «Sigma» USA, 24 мг/кг). Это позволяет создать эпилептическую систему в мозге экспериментальных животных. ПТЗ не оказывает прямого влияния на сердце и сосуды [71]. Его действие связано с уменьшением активности ГАМКА-рецеп-торного комплекса, что вызывает патологическое усиление возбуждения нейронов.

Острые клонико-тонические судороги вызывали введением пороговой дозы ПТЗ. Животные контрольной группы получали эквивалентные объемы физраствора. Судорожную активность определяли по минимальной дозе ПТЗ, индуцирующей припадок индивидуально у каждого животного. Для этого животным в/в вводили 1%-ный раствор ПТЗ со скоростью 0,1 мл/мин с помощью инфузомата (Braun Perfusor Compact, Германия). После инъекции судорожной дозы препарата животных помещали в отдельные клетки и наблюдали за их индивидуальным поведением.

Регуляцию ритма, изменение кардиальной проводимости и риск возникновения жизнеугрожающих аритмий при повышении судорожной активности мозга изучали с помощью вариабельности сердечного ритма и ЭКГ синхронихированной с ЭЭГ. Запись ви-део-ЭКГ-ЭЭГ проводили у свободно передвигающихся животных в режиме online с помощью беспроводной телеметрической системы ML880B106 фирмы “ADInstruments” (Австралия), позволяющей проводить многодневный мониторинг без малейшего беспокойства и стрессирования животных (рис. 1). Телеметрическая система одновременно регистрирует ЭКГ- и ЭЭГ-сигналы с помощью трансмиттера TR40BB и проводит видеорегистрацию поведения животных (рис. 2).

Общая схема телеметрического online мониторирования ЭКГ и ЭЭГ (инструкция к программе LabChart Pro)

Рис. 1. Общая схема телеметрического online мониторирования ЭКГ и ЭЭГ (инструкция к программе LabChart Pro)

Телеметрические датчики имплантировали в брюшную полость за две недели до начала исследования. Для записи ЭКГ один из электродов первой пары трансмиттера фиксируют к мечевидному отростку, другой - к грудинно-подъязычной мышце, что соответствует III стандартному отведению. Для записи ЭЭГ один из электродов второй пары вживляли эпидурально над нужной областью коры, а второй (референтный) размещали над мозжечком. Операцию проводили под общей анестезией смесью золетил, рометар (20 и 10 мг/кг соответственно), соблюдая правила асептики и антисептики.

Послеоперационный период составлял 15 дней. В течение первых 7 дней животным вводили гентамицин и кетонал.

С помощью пакета специализированных прикладных программ LabChart 7 проводили изучение ЭКГ и ВСР крысы. Анализ ЭКГ предусматривал определение длительности интервалов PQ, QRS, QT, QTc, TpeakTend, зубца Р, смещения сегмента ST, частоты сердечных сокращений. Все значения указанных параметров определяются программой LabChart 7 в каждом сердечном цикле и переносятся для статистической обработки в Excel.

Телеметрическая online регистрация ЭКГ (А) и ЭЭГ (Б) у крысы

Рис. 2. Телеметрическая online регистрация ЭКГ (А) и ЭЭГ (Б) у крысы

Короткие эпизоды жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости выявляли как статистическим, так и графическими методами [118]. С помощью программы LabChart 7 проводили анализ рит-мограммы путем построения тахограмм, скатерограмм, гистограмм (рис. 3). Изучали жизнеугрожающие изменения интервалов реполяризации (QT и QTc) в течение суток и их распределение в зависимости от ЧСС.

Телеметрическая система позволила изучить ВСР и оценить вегетативную регуляцию сердечного ритма. При этом пакет прикладных программ LabChart 7 позволил: 1) выполнить мониторный контроль в online-режиме; 2) провести временную и амплитудную растяжку ЭКГ; 3) анализировать неограниченное число кардиоциклов; 4) просматривать любой участок записи до и после проведения анализа; 5) редактировать вручную точку отсчета кардиоцикла; 6) проводить фильтрацию ЭКГ с удалением высокочастотных помех.

Для получения объективных результатов соблюдали ряд условий: 1) проводили анализ ритмограммы только при синусовом ритме и отсутствии аритмий; 2) выполняли фильтрацию ритмограммы с удалением артефактов; 3) использовали длительные записи, которые содержали 8000 - 10000 интервалов R-R; 4) сравнивали изменения ВСР при записях ЭКГ одинаковой продолжительности; 5) точность измерения интервалов R-R составляла 1 мс, частота дискретизации - 1024 Гц.

Регистрация и анализ показателей ЭКГ (А). Б — график распределения QT в зависимости от RR; В - график распределения QT во времени; Г - изменения ЭКГ во времени; Д - тахограмма

Рис. 3. Регистрация и анализ показателей ЭКГ (А). Б — график распределения QT в зависимости от RR; В - график распределения QT во времени; Г - изменения ЭКГ во времени; Д - тахограмма;

Е - скаттерограмма; Ж, 3 - гистограммы

Изменение ВСР изучали с помощью разных математических подходов, используя временной и спектральный анализ ритмограммы.

Вариабельность сердечного ритма во временной области позволяет оценить статистические изменения длительности кардиоциклов. Для этого проводили расчет SDNN и RMSSD.

Метод спектрального анализа основан на изучении повторяющихся колебаний ЧСС различных периодов [118]. При этом ритмограмма рассматривается как единый процесс и в ней определяется мощность периодических колебаний. Программа LabChart 7 позволяет выявить периодические колебания ритма сердца и провести их количественную оценку. При спектральном анализе рассчитывали общую мощность спектра (ТР), спектральную мощность высокочастотных (HF), низкочастотных (LF) и очень низкочастотных (VLF) компонентов с диапазоном частот 0,75-3 Hz, 0,02-0,75 Hz, < 0,02 Hz соответственно, мощность спектра в диапазоне высоких частот в нормализованных единицах (HFnu), мощность спектра в диапазоне низких частот в нормализованных единицах (LFnu), относительную мощность высокочастотных колебаний (HF%), относительную мощность низкочастотных колебаний (LF%), относительную мощность колебаний очень низкой частоты (VLF%), а также индекс централизации и симпато-вагальный индекс (LF/HF). По распределению мощности спектров можно судить о влиянии нейроэндокринной регуляции на работу сердца. Показатели LF, LFnorm, LF% характеризуют активность симпатической нервной системы. Показатели HF, HFnorm, HF% характеризуют активность парасимпатической нервной системы. По мощности спектров VLF, VLF% можно судить о гуморальном уровне регуляции.

Анализ ВСР является унифицированным методом, позволяющим не только оценить функциональное состояние сердца, выявить резервы систем регуляции, но и проследить динамику патогенеза при тех или иных состояниях организма [15]. Согласно общепринятому мнению [130], вегетативный статус регуляции сердца в значительной мере определяется вкладом каждого из трех функциональных показателей (HF, LF, VLF) в формирование общей вариабельности сердечного ритма с учетом абсолютной мощности спектров.

После введения субконвульсивной дозы ПТЗ в течение 7 и 27 суток на ЭЭГ появлялись нарастающие в процессе киндлинга разряды пик-волна, свидетельствующие о повышении СА. Согласно данным литературы, эпилептогенез в течение одного месяца достаточен, чтобы сделать животных хроническими эпилептиками [250, 371]. В отдельной серии исследований определяли индивидуальную судорожную активность (СА) животных через сутки после 7- и 27-суточного киндлинга (табл. 1). С этой целью определяли пороговую дозу ПТЗ (мг/кг), вызывающую клонико-тонические судороги, как описано в разделе «Методика». После 27-дневного киндлинга пороговая доза ПТЗ снижалась по сравнению с контролем на 53%, что подтверждает увеличение СА, наблюдаемое при ЭЭГ-мониторинге. Пороговая доза ПТЗ на фоне 7-суточного киндлинга не изменялась, однако клоническая и тоническая фазы судорожного припадка были продолжительнее, чем у контрольных животных на 28% и 43% соответственно, а после 27-суточной раскачки - на 59% и 135%.

Таблица 1

Пороговые дозы пентилентетразола (мг/кг), вызывающие клонико-тонические судороги через сутки после 7- и 27-дневного киндлинга

Периоды ИИ

Доза ПТЗ

Продолжительность судорог (с)

общая

клоническая фаза

тоническая фаза

Контроль

29,7 ±2,75

8,76 ±0,88

4.73 ± 0.39

4,03 ± 0,33

7-дневный киндлинг

23,5 ± 2,29

11,91 ± 1,04 Р < 0,05

6,05 ± 0,45 Р < 0,05

5,76 ±0,53 Р < 0,05

27-дневный киндлинг

13,96 ± 1,21 Р< 0,001

16,99 ± 1,08 Р< 0,001

7,52 ± 0,65 Р < 0,01

9,47 ± 1,06 Р< 0,001

Анализ ВСР при постепенно нарастающей СА выявил статистически достоверные различия симпато-вагального индекса на начальном (7 суток) и конечном (27 суток) этапах ПТЗ-киндлинга. Это позволило предположить, что при разных уровнях СА преобладают те или иные варианты нейровегетативной регуляции сердечного ритма, причем «срыв» каждого из них, по-видимому, может провоцировать проявления разных патогенетических механизмов.

Результаты мониторинга ЭКГ показали, что уже на начальном этапе формирования СА мозга происходит повышение SI на 30% и снижение общей мощности спектра на 22% (табл. 2). Изучение спектрального анализа ВСР выявило разнонаправленные изменения HF- и LF-волн. Поскольку критерием оценки симпатических влияний на сердечный ритм считается активность LF-волн, то статистически достоверное снижение LFmc2, LF% и LFnu на 37%, 28% и 34% соответственно свидетельствует о том, что уже начальные этапы повышения СА оказывают модулирующее влияние на регуляцию сердечной деятельности.

Одновременно обращает на себя внимание статистически достоверное увеличение HFmc2, HF%, HFnu (на 118%, 149% и 119%), отражающее повышение парасимпатической активности. Кроме того, введение субконвульсивных доз ПТЗ в течение 7 дней, приводит к снижению индекса централизации управления ритмом сердца более чем в 2 раза, а симпато-вагального индекса (LF/HF) - более чем в 3 раза. Все это указывает на относительное усиление парасимпатического тонуса.

Таблица 2

Изменение вариабельности сердечного ритма при ПТЗ киндлинге

ВСР

Контроль (nl4)

После 7-дневного киндлинга (n 12)

После 27-дневного киндлинга (n 12)

SI

7,5 ± 0,62

9,75 ± 0,71 P< 0,05

12,95 ± 1,09 P< 0,01

HR

306 ± 22,54

326 ± 26,71 P> 0,05

292 ± 23,75 P > 0,05

RMSSD

4,06 ± 0,37

9,8 ± 0,9 P< 0,001

4,6 ± 0,38 P > 0,05

SDNN

13,01 ±0,84

10,0 ± 0,72 P< 0,05

9,6 ± 0,77 P < 0,05

ТР, мс2

50,02 ± 3,7

39 ± 3,24 P < 0,05

38 ± 3,46 P < 0,05

HF, мс2

6,68 ±0,61

14,6 ± 1,39 P< 0,001

4,7 ± 0,4 P < 0,05

LF, мс2

24,44 ± 2,54

15,5 ± 1,25 P< 0,01

23,9 ± 1,64 P> 0,05

VLF, мс2

18,9 ± 1,69

9,8 ± 0,85 P< 0,001

9,45 ± 0,86 P< 0,001

HF,%

15,04 ± 1,15

36,9 ± 3,35 P< 0,001

11,7 ± 0,9 P< 0,05

LF,%

50,32 ± 3,26

36,84 ± 2,76 P< 0,01

64,7 ± 5,07 P < 0,05

VLF,%

34,61 ± 2,62

25,1 ± 2,13 P< 0,05

23,6 ± 2,1 P< 0,01

HF, nu

22,26 ± 1,22

48,7 ± 4,48 P< 0,001

15,8 ± 1,12 P< 0,01

LF, nu

77,69 ± 5,86

51,5 ± 4,63 P< 0,01

82,37 ± 7,38 P > 0,05

IC

22,56 ± 1,92

10,86 ± 0,92 P < 0,001

14,54 ± 1,32 P< 0,01

LF/HF

3,66 ± 0,39

1,06 ± 0,09 P< 0,001

5,09 ± 0,48 P < 0,05

Повышение СА после длительного киндлинга ведет к серьезной перестройке системы вегетативной регуляции функций сердца. Так, 27-дневный киндлинг значительно увеличивает индекс напряжения, который превышает этот показатель после 7-дневной раскачки на 33%, а контрольный уровень - на 73%. Общая мощность спектра и SDNN остаются сниженными, а симпато-вагальный индекс увеличился по сравнению с начальным этапом киндлинга в 4,8 раза, а по сравнению с контролем - в 1,4 раза. Спектральный анализ вариабельности ритма свидетельствует о том, что нарастание СА сопровождается прогрессирующим повышением тонуса симпатических влияний на сердце и снижением парасимпатических. Несмотря на то, что по сравнению с контролем статистически достоверных изменений LFmc2 и LFnu не выявлено, доля низкочастотного компонента в общей мощности спектра (LF%) увеличивалась на 28%, а по сравнению с начальным этапом киндлинга - на 76%. Диаметрально противоположными оказались изменения при исследовании показателей, отражающих активность парасимпатической системы. Так, по сравнению с 7-дневным киндлин-гом 27-дневная раскачка приводит к уменьшению HFmc2, HF% и HFnu более чем в 3 раза, а по сравнению с контролем снижение составляет 30%, 22% и 29% соответственно.

Кроме того, после семи раскачек происходит статистически достоверное увеличение интервалов QTc и TpeakTend, которое сохраняется и после 27 дней киндлинга (табл. 3). Хорошо известно, что интервалы QTc и TpeakTend являются предикторами возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. Эти изменения, по-видимому, связаны с дисбалансом вегетативной регуляции функционального состояния сердца. Анализ депрессии сегмента ST при ПТЗ-киндлинге позволил исключить преходящие ишемические повреждения. Не было выявлено нарушений деполяризации в предсердиях и желудочках, а также атриовентрикулярной проводимости, о чем свидетельствует нормальная длительность интервалов PR, QRS и зубца Р.

Результаты исследований показали, что независимо от уровня СА ВСР остается одинаково сниженной после 7- и 27-дневного киндлинга. Однако 27-дневный киндлинг сопровождается более выраженным увеличением напряжения регуляторных систем. Об этом свидетельствует увеличение индекса напряжения по сравнению с 7-дневным киндлингом на 33%. Сопоставление полученных результатов с исследованиями других авторов, изучавших многократно повторяющиеся судороги, свидетельствует о том, что формирование СА у животных, никогда не испытывавших судорог, сопровождается изменениями ВСР, аналогичными после неоднократных судорог, возникающих в течение недели [437]. Это указывает на то, что уже на начальном этапе повышения СА происходит не только перенапряжение систем регуляции, но и снижение их функциональных возможностей.

Таблица 3

Показатели ЭКГ при пентилентетразоловом киндлинге

Показатели ЭКГ

Контроль

После 7-дневного киндлинга

После 27-дневного киндлинга

Интервал RR, мс

195 ± 15,9

168 ± 15,8 Р> 0,05

148 ± 11,6 Р < 0,05

Интервал PR, мс

47,50 ±4,18

49,39 ± 4,7 Р> 0,05

48,45 ± 3,07 Р> 0,05

Р, мс

21,51 ± 1,67

18,79 ± 1,54 Р> 0,05

20,15 ± 1,32 Р> 0,05

Интервал QRS, мс

20,37 ±1,53

25,72 ± 1,65 Р< 0,05

23,14 ± 1,99 Р> 0,05

Интервал QT, мс

58,36 ± 3,26

63,34 ± 4,87 Р> 0,05

71,8 ±5,01 Р<0,05

Интервал QTc, мс

132 ± 10,59

166 ± 11,07 Р< 0,05

171 ± 12,34 Р< 0,05

Интервал TpeakTend, мс

18,9 ± 1,21

25,04 ± 1,8 Р< 0,05

28 ± 2,24 Р< 0,01

Амплитуда сегмента ST, мВ

-0,1 ±0,009

-0,11 ±0,01 Р>0,05

-0,10 ±0,01 Р>0,05

Кроме того, при высокой и низкой СА выявлены особенности ней-ровегетативной регуляции сердечного ритма. Так, после 7-дневного киндлинга уменьшение симпато-вагального индекса происходит как за счет повышения вагусной, так и снижения симпатической активности. Увеличение RMSSD (на 141%) также отражает повышение активности парасимпатического звена вегетативной регуляции. Высокая СА, возникающая после 27-дневного киндлинга, сопровождается смещением вегетативного баланса в сторону увеличения симпатических влияний на сердце и снижения парасимпатических.

Таким образом, анализ многодневных записей ЭКГ показал, что независимо от уровня СА ВСР остается одинаково сниженной через 7 и 27 дней киндлинга. Снижение симпато-вагального индекса через 7 дней киндлинга отражает компенсаторный характер изменений. Однако компенсаторные механизмы не могут предотвратить высокий риск возникновения жизнеугрожающих аритмий. Высокая СА после 27-дневного киндлинга сопровождается смещением вегетативного баланса в сторону роста тонуса симпатической системы, что может привести к декомпенсации и донозологическому состоянию.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >