Препараты гормонов щитовидной железы

Щитовидная железа играет важную роль в организме, выделяя гормоны лиотиронин (трийодтиронин) и тироксин, которые усиливают окислительные процессы (катаболическое действие) в организме, повышают основной обмен, регулируют жировой и водный обмен. Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При недостаточной функции щитовидной железы у детей нарушается рост, замедляется обмен веществ и умственное развитие (кретинизм). Для лечения гипофункции щитовидной железы применяют заместительную гормональную терапию левотироксином.

Гиперфункция щитовидной железы вызывает у человека развитие базедовой болезни, которая проявляется исхуданием, пучеглазием, дрожанием конечностей, повышением температуры тела и др. В таких случаях лечение направлено на угнетение функции щитовидной железы.

Тиреоидные препараты (средства заместительной терапии)

В качестве заместительной терапии при гипофункции щитовидной железы используют препарат левотироксин натрия, который является синтетическим аналогом тироксина (Т₄). Влияние левотироксина на обмен веществ сопровождается активацией практически всех видов обмена (углеводного, жирового и белкового). В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и возрастанием по требности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением работы сердца (позитивный инотропный, хронотропный, батмотропный и тонотропный эффекты). Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются сердце, почки, печень и двигательные мышцы. Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормонов на рост и развитие организма. Тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию скелета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.

В малых дозах левотироксин обладает анаболическим действием. В средних дозах - стимулирует рост и развитие организма, повышает потребность тканей в кислороде, ускоряет метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиро-тропин-рилизинг-гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза. Терапевтический эффект наблюдается через 7-12 дней, в течение такого же времени сохраняется действие после отмены препарата.

Левотироксин натрия (Levothyroxine sodium}. Всасывается в тонком кишечнике на 70-80 % (при приеме натощак). Прием пищи снижает всасываемость. Максимальная концентрация -6 ч, связь с белками плазмы - 99 %, Т_ш составляет около 7 дней (при гипертиреозе - 3-4 дня, при гипотиреозе -9-10 дней). Около 15% препарата выводится почками и с желчью в неизмененном виде и в виде конъюгатов.

Левотироксин натрия показан при гипотиреозе различного генеза (в том числе при беременности), после резекции щитовидной железы, в качестве дополнительной терапии тиреотоксикоза тиреостатическими лекарственными средствами после достижения эутиреоидного состояния.

Назначают внутрь натощак, за 30 мин до завтрака. При гипотиреозе начальная доза - 25-100 мкг/сут; поддерживающая - 1,6 мкг/сут. У пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы препарат следует применять в низкой начальной дозе (12,5 мкг/сут), увеличивая ее медленно и с большими интервалами (6-8 недель) под регулярным контролем ЭКГ.

Побочные эффекты: аллергические реакции; при применении в чрезмерно высоких дозах - тиреотоксикоз (тахикардия, аритмия, тремор, головная боль, раздражительность, изменение аппетита, дисменорея, лихорадка, диарея, алопеция, судороги мышц нижних конечностей, нервозность, повышенное потоотделение, затруднение засыпания, рвота, потеря массы тела; при применении в недостаточно эффективных дозах -гипотиреоз (дисменорея, запоры, сухость, одутловатость кожи, головная боль, вялость, миалгия, сонливость, слабость, апатия, повышение массы тела).

Левотироксин натрия снижает эффект инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, сердечных гликозидов; усиливает - непрямых антикоагулянтов (увеличивается протромбиновое время), трициклических антидепрессантов.

Форма выпуска. Таблетки 25; 50; 100 или 150 мкг.

Препараты, угнетающие продукцию гормонов щитовидной железы

Тиомазол (Thiamazole). Блокирует активность пероксидазы, обеспечивающей йодирование ди-, три- и тетрайодтиро-нина, уменьшает инкрецию тироксина. Понижает основной обмен, ускоряет выведение из щитовидной железы йодидов, повышает реципрокную активацию синтеза и выделения гипофизом тиреотропного гормона, что сопровождается некоторой гиперплазией щитовидной железы.

При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 0,4-1,2 ч. С белками плазмы крови практически не связывается. Концентрируется в ткани щитовидной железы. Медленно метаболизируется в щитовидной железе, а также в почках и печени. Небольшие количества тиамазола обнаруживаются в грудном молоке, Т_х/2 - около 3-6 ч, при печеночной недостаточности увеличивается. Выводится почками (70% в течение 24 ч, причем 7-12% - в неизмененном виде) и с желчью.

Показан при диффузном токсическом зобе.

Форма выпуска. Таблетки 5 и 10 мг.

Гормоноподобные средства, регулирующие обмен кальция

Паратгормон и кальцитонин регулируют обмен кальция, оказывая взаимно противоположное влияние на его концентрацию в плазме крови (паратгормон повышает, а кальцитонин снижает). На мембранах клеток паращитовидных желез имеется так называемый кальциевый сенсор, активирующийся при снижении концентрации ионизированного кальция в плазме крови, который дает команду на усиление продукции и секреции паратгормона. Основное действие паратгормона -регуляция обмена кальция и фосфора, он повышает содержание кальция в крови за счет увеличения его реабсорбции в канальцах почек и всасывания в кишечнике. Содержание фосфора в крови снижается, что связано с уменьшением его обратного всасывания в почечных канальцах.

Кальцитонин - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, продуцируется светлыми клетками щитовидной, вилочковой и паращитовидной желез. Он снижает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию его в проксимальных извитых канальцах нефрона. Терапевтически ценной является способностью не только вызывать гипокальциемию, но и подавлять декальцификацию костей. Кальцитонин препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и других заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани. Гормон оказывает выраженное болеутоляющее действие, что связано с центральным действием кальцитонина на опиоидные рецепторы в мозге. Он уменьшает желудочную секрецию и экзокринную функцию поджелудочной железы (эффективен при остром панкреатите). В медицинской практике в настоящее время применяются синтетические аналоги кальцитонина.

Кальцитонин (Calcitonin), Биодоступность препарата при парентеральном введении составляет около 70%, а при интраназальном - 3-5%. Максимальная концентрация -1ч; Т_1/2 - 70-90 мин.

Показания к применению: остеопороз, в том числе в период постменопаузы, болезнь Педжета (деформирующий остеит): асептический некроз головок бедренных костей; в качестве симптоматического средства при гиперкальциемии, наблюдающейся при карциноме, миеломной болезни; первичный гиперпаратире-оидизм; осложненное течение травматических повреждений костей; отравление витамином.

Назначают подкожно, внутримышечно и интраназально по 100-200 ЕД на протяжении 1-3 месяцев.

Форма выпуска. Раствор для инъекций 100 МЕ/мл в ампулах по 1мл; спрей назальный 1 доза аэрозоля - 200 ME.

Препараты гормонов поджелудочной железы

Поджелудочная железа вырабатывает два гормона, оказывающих противоположное действие на углеводный обмен: ин сулин, который способствует утилизации глюкозы периферическими тканями и снижает ее содержание в крови, и глюкагон, который, наоборот, повышает уровень глюкозы в крови.

В настоящее время имеется большое число препаратов инсулина, которые могут отличаться по скорости наступления эффекта и длительности действия. Существенным недостатком их является обязательное парентеральное введение, поскольку при приеме внутрь пептидная структура инсулина разрушается желудочным соком.

Препараты инсулина получали из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота, но в настоящее время методом генной инженерии налажен синтез человеческого инсулина и его аналогов. Основным побочным эффектом инсулина является гипогликемия, вплоть до шока, судорог и комы. Профилактика осложнения заключается в правильном режиме питания и дозировании препарата.

Препараты инсулина. Инсулин продуцируется р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулины разных животных несколько различаются по химической структуре. Наиболее близким по структуре к инсулину человека является свиной, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина).

В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции. Инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках - как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липо-циты), так и на клетках крови, головного мозга и половых желез. Рецепторы инсулина постоянно синтезируются и распадаются; время его полужизни составляет 7-12 ч.

Эндогенный инсулин - важнейший регулятор углеводного обмена, экзогенный - специфическое сахароснижающее средство. Влияние инсулина на углеводный обмен связано с тем, что он усиливает транспорт глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает эндогенную продукцию глюкозы за счет подавления гликоге нолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных источников - например, из аминокислот, жирных кислот).

Влияние инсулина на жировой обмен проявляется в угнетении липолиза, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот в кровоток. Он препятствует образованию кетоновых тел в организме. Инсулин усиливает синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию.

Инсулин участвует в метаболизме белков: увеличивает транспорт аминокислот через клеточную мембрану, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.

В физиологической регуляции биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой главную роль играет концентрация глюкозы в крови: при ее повышении секреция инсулина усиливается, при снижении - замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты (особенно ионы кальция), аминокислоты (в том числе лейцин и аргинин), глюкагон, соматостатин, адреналин и др.

Препараты инсулина вводят подкожно или внутривенно (внутривенно - только инсулины короткого действия). Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, так как холодный инсулин всасывается медленнее. Начало эффекта препарата зависит от места введения (обычно его вводят подкожно в область живота, бедра, ягодицы, плеча), дозы, содержания инсулина в препарате и др. Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее - из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее - из подлопаточной области и ягодицы. Это обусловлено степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей.

В крови инсулин связывается с а- и р-глобулинами, в норме - 5-25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности), Т_1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%).

Инсулины обычно классифицируют по происхождению и продолжительности действия. В зависимости от источников получения различают инсулины животного происхождения

(главным образом препараты свиного инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (получают из свиного инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинант-ные, получаемые методом генной инженерии), а также препараты синтетического происхождения, при котором после структурных модификаций гормона инсулина произошли изменения изоэлектрической точки (аналоги инсулина).

По длительности действия инсулины подразделяют на препараты короткого и ультракороткого действия - имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на стимуляцию, препараты средней продолжительности и препараты длительного действия -имитируют базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).

Инсулины ультракороткого действия: инсулин лизпро (хумалог); инсулин аспарт (новорапид пенфилл, Новорапид флекспен); инсулин глулизин (апидра).

Эндогенный инсулин, а также молекулы гормона в растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При подкожном введении гекса-мерные формы всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро — производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина. Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после введения молекулы модифицированного инсулина в тканях быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды. Гипогликемический эффект развивается через 10-20 мин после подкожного введения, пик действия достигается в среднем через 1-3 ч, продолжительность действия - 3-5 ч.

Инсулины короткого д е й с т в и я: инсулин растворимый (инсулин генно-инженерный человеческий) — моноинсулин ЧР, актрапид НМ, пенфилл белрапид, генсулин Р, хуму-лин регуляр, инрапид ЧР; инсулин растворимый (человеческий полусинтетический) - биогулин Р, хумодар Р; инсулин растворимый (свиной монокомпонентный) — моносуинсулин МК.

Представляют собой растворы инсулинов в буфере с нейтральными значениями pH (6,6-8,0). Предназначены для подкожного и внутривенного введения. Оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 20-30 мин, достигает максимума через 2-4 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6-8 ч. Их используют в основном в стационаре при установлении необходимой для пациента дозы инсулина, а также когда требуется быстрый (ургентный) эффект - при диабетической коме и прекоме. При внутривенном введении инсулинов Т_ш составляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической коме их вводят капельно.

Инсулины средней продолжительности действия: инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный) -протамин НМ, белизофан, генсулин Н, инсуман базал ГТ, протофан НМ пенфилл, хумулин НПХ; инсулин-изофан (свиной монокомпонентный) — семилонг МС.

Они хуже растворимы, чем препараты короткого действия, и медленнее всасываются из подкожной клетчатки. Начало действия - через 1,5-2 ч; пик - через 3-12 ч; продолжительность гипогликемического эффекта - 8-12 ч. Удлинение действия этих препаратов достигается наличием в них специального пролонгатора - протамина (изофан, протафан, базал) или цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин - белок, изолированный из молок рыб) в стехиометрическом соотношении.

Инсулины длительного действия: инсулин гларгин (инсулин рекомбинантный гларгин, лантус, оптисулин).

Они получены методом ДНК-рекомбинантной технологии и не имеют выраженного пика действия. Препараты имеют кислую реакцию (pH 4), что стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание их из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого pH инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный pH.

Начало действия препаратов этой группы отмечается через

4-8 ч после введения, а продолжительность гипогликемического эффекта составляет 20-30 ч.

Применение препаратов инсулинов пролонгированного действия позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.

Инсулины комбинированного действия (бифазные препараты): инсулин двухфазный (человеческий полусинтетический) - биогулин МЗО, хумодар К25; инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный) - генсулин МЗО, инсуман ком б 25 ГТ; инсулин аспарт двухфазный - новомикс 30 пенфилл, новомикс 30 флекспен.

Они представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсу-лина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов. Гипогликемический эффект начинается через 30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 2-8 ч и продолжается до 18-20 ч.

Основным показанием к применению препаратов инсулина является сахарный диабет I типа, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете II типа, в том числе при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима. При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток.

Инсулинотерапия является основным методом лечения сахарного диабета во время беременности, которая проводится под тщательным контролем. При сахарном диабете I типа продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете II типа отменяют пероральные гипогликемические средства и проводят диетотерапию.

Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) - это нарушение углеводного обмена, впервые возникшее во время беременности. Лечение гестационного сахарного диабета начинают с диетотерапии. При неэффективности диетотерапии применяют инсулин.

Аналоги инсулина с осторожностью назначают при беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии на плод нет.

Доза и режим введения инсулина устанавливаются врачом индивидуально в каждом конкретном случае на основании концентрации глюкозы в крови. Пациенту, у которого гипергликемия и глюкозурия не устраняются диетой в течение 2-3 суток, инсулин назначают из расчета 0,5-1 ЕД/кг, дозу корректируют в соответствии с гликемическим и глюко-зурическим профилем. Кратность введения может быть различной (обычно при подборе дозы используют 3-5-кратное введение), при этом суммарную дозу делят на несколько частей (в зависимости от количества приемов пищи) пропорционально энергетической ценности: завтрак - 25 частей, второй завтрак - 15, обед - 30, полдник - 10, ужин - 20 частей. Инъекции производят за 15-30 мин до еды. В дальнейшем возможно двукратное введение (наиболее удобное для пациентов).

Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с гипогликемией (например, инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности и некоторых других заболеваниях.

Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов, усиленная физическая нагрузка могут вызывать гипогликемическое состояние, проявляющееся чувством голода, слабостью, потливостью, дрожанием тела, головокружением, тахикардией, эйфорией или агрессивностью. В последующем возможно развитие гипогликемической комы с потерей сознания, судорогами, коллапсом.

При первых симптомах гипогликемии пациенту рекомендуется выпить сладкий чай или съесть несколько кусочков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40% раствор глюкозы.

Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом. Альфа-адреноблокаторы и p-адреномиметики, салицилаты, тетрациклины увеличивают секрецию эндогенного инсулина и усиливают действие препарата.

Препараты инсулина комбинированного действия, полученные методом рекомбинантной ДНК-технологии, отличаются процентным соотношением нейтрального инсулина и кристаллического протамин инсулина, что обусловливает количественные различия в их фармакодинамике.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические средства, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, бромокриптин, сульфаниламиды, анаболические стероиды и андрогены.

Глюкокортикоиды, эпинефрин, Р-адреноблокаторы и алкоголь оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину.

Формы выпуска. Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах (пенфиллах).

Моноинсулин ЧР - раствор для инъекций 100 МЕ/мл, 10 мл; протамин НМ - суспензия для подкожного введения 100 МЕ/мл, 10 мл; инсулин гларгин - раствор для инъекций 100 МЕ/мл, 10 мл; катриджи и шприц-ручки по 3 мл.

Глюкагон (Glucagon). Физиологический антагонист инсулина, вырабатывается а-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает гипергликемическое и спазмолитическое действие. Связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней (печень, скелетная мускулатура) и опосредованно активирует адени-латциклазу - фермент, переводящий АТФ в цАМФ, который в свою очередь повышает активность фосфорилазы. Последняя расщепляет гликоген в печени и мышцах до глюкозы и инактивирует гликогенсинтетазу, происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза. В других тканях (миокард, гладкие мышцы) возбуждает 2-й тип глюкагоновых рецепторов, увеличивает концентрацию внутриклеточного инозитолтрифосфата, снижает содержание внутриклеточного кальция и расслабляет гладкие мышцы. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры же лудка и кишечника. Стимулирует высвобождение катехоламинов. Оказывает положительный ино- и хронотропный эффекты.

Глюкагон показан при гипогликемии, гипогликемической коме, отравлении бета-адреноблокаторами, а также как диагностическое лекарственное средство при рентгенологическом исследовании желудка и кишечника. Вводят под кожу, внутримышечно и внутривенно. Гипергликемическое действие проявляется быстро: при внутривенном введении через

5-20 мин, а при подкожном - через ЗСМ-5 мин, продолжительность эффекта - 80-90 мин.

Форма выпуска. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций по 1 мг во флаконах в комплекте с растворителем.