Препараты гормонов гипофиза и их антагонисты

Препараты передней доли

Кортикотропин (Corticotropinum). Является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Взаимодействует со специфическими рецепторами на внешней поверхности эндокринных клеток в коре надпочечников. Активирует адени-латциклазу и повышает содержание цАМФ в цитоплазме, который стимулирует биосинтез кортикостероидных гормонов (кортизол, кортизон и др.), а также андрогенов из холестерина. Между выделением кортикотропина из передней доли гипофиза и концентрацией кортикостероидов в крови существует тесная взаимосвязь. При снижении концентрации кортикостероидов в крови секреция кортикотропина увеличивается и, наоборот, при повышении - угнетается.

В медицинской практике используют кортикотропин, получаемый из гипофизов крупного рогатого скота. Разработаны также генно-инженерные методы получения кортикотропина.

Лечебные эффекты препарата сходны с действием глюкокортикостероидов. Существенным отличием является отсутствие угнетения функции коры надпочечников при непродолжительном применении кортикотропина, которое обычно имеет место при использовании кортикостероидов. При длительном назначении кортикотропина возможно «истощение» коры надпочечников.

Раньше кортикотропин широко применялся в медицинской практике как противоаллергическое и противовоспалительное средство. В последние годы его используют в основном как диагностическое средство для оценки резервов коры надпочечников при первичной надпочечниковой недостаточности, а также для стимуляции клеток коры надпочечников и восстановления продукции эндогенных кортикостероидов после длительного применения синтетических глюкокортикостероидов.

Кортикотропин - полипептид, состоящий из 39 аминокислот. При парентеральном введении его возможно образование антител. Поэтому в настоящее время предпочтение отдается его синтетическому аналогу тетракозактиду (козинтропин, си-нактен-депо), состоящему из 24 аминокислот, у которого иммуногенность выражена в меньшей степени.

Форма выпуска. Флаконы по 10; 20; 30; 40 ЕД сухого вещества.

Соматропин (Somatropin). Рекомбинантный препарат гормона роста человека, идентичен по своему строению и эффектам гипофизарному соматотропному гормону человека.

Оказывает анаболическое действие (стимулирует транспорт аминокислот в клетки и соответственно биосинтез белков, а также хондроитинсульфата и коллагена), положительно влияет на минеральный обмен (препятствует выведению из организма азота, натрия, калия и фосфора), способствует увеличению массы тела. Стимулирует липолиз, вызывает уменьшение жировых накоплений, уменьшает поступление триглицеридов в жировые депо (особенно чувствительна к соматропину висцеральная жировая ткань).

Максимальная концентрация в плазме достигается через

3-6 ч. Метаболизируется в печени, Тт составляет 3-4 ч. Выводится через кишечник. Продолжительность терапевтического действия - 12-48 ч.

Применяют при задержке роста у детей, обусловленного гормональной недостаточностью (гипофизарный нанизм, нарушение роста у детей с хронической почечной недостаточностью, дисгенезия гонад - синдром Шерешевского - Тернера и др.).

Все генно-инженерные препараты по эффектам аналогичны соматотропину, но отличаются по фармакокинетическим характеристикам.

Нордитропин - Тт- 7-10 ч.

Сайзен - биодоступность после подкожного введения -70-90%, Тт колеблется от 1,75 до 3,4 ч (зависит от скорости всасывания).

Вводят рекомбинантные соматотропины подкожно 1 раз в сутки. Поддерживающая доза подбирается индивидуально, но не более 1 мг/сут (3 МЕ/сут).

Побочные эффекты: головная боль, утомляемость или слабость; эпифизеолиз головки бедренной кости; периферические отеки в первые недели лечения; артралгия, миалгия; за держка жидкости, периферические отеки; нарушение толерантности к глюкозе; аллергические реакции.

При одновременном назначении глюкокортикоидов и соматропина подавляется его стимулирующее действие на процесс роста.

Формы выпуска. Стерильный раствор, заполненный в шприц-ручку, по 5 мг/1,5 мл; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения по 4 ME (1,33 мг) во флаконах в комплекте с растворителем; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения по 8 мг во флаконах в комплекте с растворителем в устройстве «клик-изи».

Го надотропины. В качестве лекарственных препаратов гонадотропных гормонов применяются естественные человеческие гормоны, продуцируемые передней долей гипофиза, которые стимулируют развитие и функцию мужских и женских половых желез, и рекомбинантные средства, обладающие гонадотропной активностью.

Из передней доли гипофиза выделено три гормона, влияющих на функцию половых желез: фолликулостимулирующий, способствующий развитию яичников и созреванию в них фолликулов, а также усиливающий сперматогенез в яичках; лютеинизирующий, способствующий переходу зрелого фолликула в желтое тело, а у мужчин - стимулирующий функцию интерстициальных клеток семенников и усиливающий синтез тестостерона; пролактин, усиливающий гормональную функцию желтого тела и активность прогестерона, а также стимулирующий продукцию и секрецию молока молочными железами.

В медицинской практике применяют препараты, обладающие активностью фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (в различном соотношении).

Гонадотропин хорионический (Gonadotropinum chorioni-сит). Водорастворимый гликопротеин, продуцируемый плацентой и получаемый из мочи беременных женщин. Он стимулирует у женщин синтез эстрогенов (эстрадиола), способствует овуляции, образованию и гормональной активности желтого тела, стимулирует синтез прогестерона желтым телом после овуляции, поддерживает развитие плаценты, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин гонадотропин хорионический стимулирует интерстициальные клетки половых желез (клетки Лейдига), вызывает повышение продукции половых стероидов (тестостеро на, дигидротестостерона), поддерживает сперматогенез, активизирует развитие половых органов и вторичных половых признаков.

Гонадотропин хорионический применяется при гипофункции половых желез, обусловленных гипоталамо-гипофизар-ными нарушениями. У женщин: ановуляторное бесплодие, ановуляторная дисфункция яичников, отсутствие или нарушения менструального цикла; недостаточность желтого тела; позднее половое развитие; привычный и угрожающий выкидыш; дисфункциональные маточные кровотечения. У мужчин: гипогонадотропный гипогонадизм; задержка полового созревания, гипогенитализм, гипоплазия яичек, адипозогенитальный синдром, гипофизарная карликовость с явлениями полового инфантилизма; крипторхизм у детей; нарушения сперматогенеза.

Назначают гонадотропин хорионический в виде внутримышечных (реже подкожных) инъекций в дозах 500-10 000 МЕ/сут.

Возможные побочные действия: аллергические реакции, головная боль, раздражительность, слабость, утомляемость, депрессия. У женщин: гипертрофия и синдром гиперстимуляции яичников; образование овариальных кист с опасностью их разрыва и тромбоэмболии; многоплодная беременность. У мужчин: обратимое увеличение молочных желез и предстательной железы; обыкновенные угри; увеличение яичек в паховом канале, затрудняющее их дальнейшее опускание; преждевременное половое созревание (при продолжительном лечении или применении в больших дозах у подростков); дегенерация половых желез (при необоснованно длительном применении при крипторхизме); уменьшение количества сперматозоидов в эякуляте.

Формы выпуска. Порошок лиофилизированный для внутримышечных и подкожных инъекций в комплекте с растворителем по 5000 ME в ампулах; раствор для инъекций 250 мкг/0,5 мл в комплекте со шприцем.

Гонадотропин менопаузный, содержащий фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны в соотношении 1:1, получают из мочи женщин, находящихся в состоянии менопаузы.

Применяют внутримышечно: у женщин - при бесплодии, обусловленном гипоталамо-гипофизарными нарушениями (гонадотропный гипогонадизм), при проведении репродукционных процедур; у мужчин - для стимуляции сперматогенеза.

Побочные эффекты такие же, как и при применении гонадотропина хорионического.

Формы выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 75 ЕД (гонадотропин менопаузный) и в ампулах по 75 и 150 ME фолликулостимулирующего и по 75 и 150 ME лютеинизирующего гормонов.

Фоллитропин-альфа {Follitropin-alfa). Рекомбинантный препарат, обладающий эстрогеноподобным действием (повышает уровень эстрогенов в крови и стимулирует пролиферацию эндометрия).

Назначают подкожно или внутримышечно у женщин для лечения ановуляторного бесплодия (включая синдром поликистозных яичников), при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий. У мужчин применяется для стимуляции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме.

Возможные побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников (боли внизу живота, тошнота, рвота, увеличение массы тела), образование кист яичников, асцит, тромбоэмболические нарушения, лихорадка, артралгия.

Формы выпуска. Растворы для подкожного введения 22 мкг (300 МЕ)/0,5 мл; 33 мкг (450 МЕ)/0,75 мл и 66 мкг (900 МЕ)/1,5 мл в шприцах-ручках; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 150 МЕ/75 ME во флаконах в комплекте с растворителем; раствор для подкожного введения 100 мкг/0,5 мл в шприцах.

Фоллитропин-бета {Follitropin-beta). Рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон, по механизму действия, показаниям, противопоказаниям и побочным эффектам близок к фоллитропину-алъфа. Отличается от последнего более длительным действием.

Форма выпуска. Раствор 100 МЕ/0,5 мл во флаконах.

Стимуляторы продукции гонадотропных г о рм оное. Активировать продукцию гонадотропин-ри-лизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют анти-эстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер.

Кломифен {Clomifene). Синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогенные рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе и яичниках. Это в свою очередь стимулирует созревание и эндокринную активность фолликула в яичниках, а также последующее образование и активирование функции желтого тела. В малых дозах оказывает стимулирующее влияние на секрецию гонадотропинов, в высоких -антиэстрогенное действие. Гестогенной и андрогенной активностью кломифен не обладает.

Быстро всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, Т1/2 составляет 5-7 дней. Выводится главным образом с калом.

Применяется для стимуляции овуляции при бесплодии, обусловленном функциональными гипоталамо-гипофизарными расстройствами; при функциональных маточных кровотечениях; вторичной аменорее или выраженной олигоменорее; синдроме поликистоза яичников (типа Штейна - Левенталя). У мужчин кломифен применяют при олигоспермии, а у юношей - при задержке полового и физического развития.

Побочные действия: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, бессонница, расстройства зрения и менструально-овариального цикла, аллергический дерматит, увеличение массы тела, обратимая алопеция, нарушение зрения, судороги.

Форма выпуска. Таблетки 50 мг по 10 штук.

Ингибиторы продукции гонадотропных гормонов. Антигонадотропины являются аналогами естественного гонадотропного гормона, подавляют выделение гипофизарных гонадотропных гормонов путем конкуренции за связывание с соответственными мембранными рецепторами клеток гипофиза, контролируют высвобождение ЛГ и ФСГ (эффект зависит от дозы). В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает сразу после введения препаратов и поддерживается при продолжении лечения. В связи с антигонадотропным действием их используют при лечении эндометриоза с сопутствующим бесплодием, доброкачественных новообразований молочной железы (фиброкистозный мастит и др.), предменструального синдрома, гинекомастии, профилактики преждевременного пикового повышения секреции ЛГ у женщин при индукции овуляции в программах лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

Могут вызывать аллергические реакции, тошноту, головную боль, зуд, синдром овариальной гиперстимуляции (ощущение напряжения в животе, рвота, диарея, затруднение дыхания).

Антигонадотропины противопоказаны при гиперчувствительности к экзогенным пептидным гормонам, беременности, периоде лактации, постменопаузы, при почечной и/или печеночной недостаточности.

Цетрореликс (Cetrorelix). Оказывает более выраженный супрессивный эффект на секрецию ЛГ, чем на ФСГ. Действие препарата на секрецию ЛГ и ФСГ обратимо после прекращения лечения. При введении препарата в дозе 3 мг подавление секреции ЛГ начинается примерно через 1 ч, а при введении 0,25 мг - через 2 ч. Продолжительность действия зависит от вводимой дозы: Г1/2- 4,1-179,3 ч. Выводится почками.

Форма выпуска. Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0,25 и 3 мг в комплекте с растворителем.

Ганиреликс (Ganirelix). Применяется в основном для индукции овуляции при лечении бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Контролируемая стимуляция овуляции препаратом ФСГ может быть начата на 2-й или 3-й день менструального цикла. Ганереликс в дозе 250 мкг вводится подкожно 1 раз в сутки, начиная с 6-го дня применения ФСГ. Средняя продолжительность назначения препарата в дозе 250 мкг/сут для контролируемой стимуляции овуляции составляет 5 дней.

Форма выпуска. Раствор для подкожного введения 250 мкг/ 0,5 мл в одноразовом шприце

Ингибиторы секреции пр ол актин а. Выделение ряда тропных гормонов передней доли гипофиза регулирует дофамин, который подавляет секрецию пролактина и соматотропного гормона. Это обусловлено его способностью стимулировать центральные и периферические Э2-дофа-миновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применяют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гематоэнцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства (производные алкалоидов спорыньи). Они (бромокриптин, каберголин) так же, как и дофамин, тормозят секрецию пролактина, угнетают повышенную секрецию гормона роста, уменьшают размеры и число кист в молочной железе (за счет устранения дисбаланса между прогестероном и эстрогенами). В высоких дозах стимулируют дофаминовые рецепторы полосатого тела, черного ядра мозга, гипоталамуса и мезолимбической системы, что способствует уменьшению симптомов паркинсонизма.

Показаны при нарушениях менструального цикла и женском бесплодии, обусловленных гиперпролактинемией; аденомах гипофиза, продуцирующих пролактин, акромегалии, для лечении паркинсонизма и прекращения лактации по медицинским показаниям.

Каберголин отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом В2-рецепторов и, таким образом, в терапевтических дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток передней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных В2-рецепторов. Продолжительность гипо-пролактинемического действия каберголина выше, чем у бромокриптина, и составляет 7-28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин.

В отличие от каберголина, у бромокриптина более выражены побочные эффекты: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, ортостатическая гипотония; в отдельных случаях при длительном применении - синдром Рейно, судороги в икроножных мышцах. Для каберголина характерны: снижение АД, головокружение, тошнота, головная боль, бессонница. Эти симптомы появляются в течение первых двух недель и проходят самостоятельно. При длительном применении возможны болезненное напряжение молочных желез, приливы крови к коже лица, депрессия, парестезии.

Бромокриптин (Bromocriptine). После приема внутрь всасывается быстро, но частично (30%), что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация выявляется через 2-3 ч. Выделяется препарат в основном кишечником.

Снижение уровня пролактина плазмы крови наступает через 2 ч, максимальный эффект - через 8 ч, противопаркинсо-нический эффект - через 30-90 мин, максимальный - через 2 ч, снижение уровня СТГ - через 1-2 ч, а максимальный эффект достигается через 4-8 недель от начала терапии.

Для предупреждения лактации после родов или аборта назначают по 5 мг/сут 2 раза в день в течение 14 дней.

Одновременное применение с макролидами приводит к увеличению концентрации бромокриптина в крови. Он снижает эффективность пероральных контрацептивов, усиливает эффект леводопы и гипотензивных лекарственных средств. Сочетанный прием этанола с бромокриптином приводит к развитию дисульфирамоподобных реакций (боль в груди, гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, пульсирующая головная боль, нечеткое зрение, слабость, судороги).

Форма выпуска. Таблетки 2,5 мг.

Каберголин (Cabergoline). После приема внутрь каберголин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме отмечается через 0,5-4 ч, связь с белками - 40-42%. Равновесное состояние достигается через 4 недели терапии, Т1/2 составляет 63-68 ч у здоровых добровольцев и79-115ч-у больных гиперпролактинемией. Каберголин выводится почками.

Снижение содержания пролактина отмечается через 3 ч после приема каберголина и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией и до 14-21 дня - при подавлении послеродовой лактации. Нормализация содержания пролактина происходит в течение 2-4 недель.

Форма выпуска. Таблетки 0,5 мг.

Препараты гормонов задней доли гипофиза

Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт) и заканчиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с капиллярами, в просвет которых и выделяют два основных гормона: окситоцин и вазопрессин.

Окситоцин (Oxytocin). Синтетический окситоцин обладает всеми биологическими свойствами, присущими естественному гормону. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки, повышает сократительную активность и тонус миометрия. Способствует сокращению миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочных желез, что приводит к выделению молока. Обладает слабой антидиу-ретической и прессорной активностью. При быстром внутривенном введении окситоцин действует расслабляюще на гладкие мышцы сосудов, что приводит к временной артериальной гипотонии и рефлекторной тахикардии, Тш- 5 мин.

Препарат показан для стимуляции родов; для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее недостаточной инволюцией; для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде. Его вводят по 1-5 ЕД внутривенно или внутримышечно, в стенку или влагалищную часть шейки матки, а также интраназально (для стимуляции лактации).

Воздействие окситоцина на миометрий уменьшают р-адрено-миметики, сульфат магния и ингаляционные анестетики.

Форма выпуска. Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (5-10 ЕД).

Дезаминоокситоцин (Desaminooxytociri). Синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином. Устойчив к пептидазам, поэтому может применяться трансбуккаль-но и внутрь в таблетках 50 ME, Тх/2 3-5 мин. В отличие от окситоцина не обладает вазопрессиноподобным действием, что позволяет применять его при гипертензии. Показания и противопоказания сходны с таковыми у окситоцина.

Десмопрессин (Desmopressin). Представляет собой синтетический аналог вазопрессина - натурального гормона задней доли гипофиза. Основным эффектом вазопрессина является регулирование реабсорбции воды дистальными отделами почечных канальцев. Увеличивая их проницаемость, он способствует задержке воды и уменьшению диуреза. В больших дозах он оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы сосудов, матки, кишечника. Вызываемое вазопрессином повышение кровяного давления обусловлено прямым миотроп-ным действием на артериолярные капилляры.

Десмопрессин, по сравнению с вазопрессином, обладает менее выраженным действием на гладкие мышцы сосудов и внутренних органов при более выраженной антидиуретиче-ской активности, что обусловлено изменениями в структуре молекулы десмопрессина - дезаминирование 1-цистеина и замена 8-Ь-аргинина на S-D-аргинин. Помимо антидиурети-ческого действия десмопрессин стимулирует активность фактора VIII свертывания крови и высвобождение активатора плазминогена.

После приема внутрь десмопрессин быстро всасывается и определяется в крови через 15-30 мин. Биодоступность после интраназального применения составляет 3-6%, а при приеме внутрь - 5%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. Биотрансформация препарата осущест вляется в печени. Разрушается десмопрессин медленнее, чем природный антидиуретический гормон, Г1/2 - 1,5^4 ч. Выводится с мочой.

Десмопрессин показан при несахарном диабете, острой полиурии, полидипсии, ночном энурезе у детей, гемофилии А, болезни Виллебранда, а также в качестве диагностического средства в нефрологии.

Назначают внутрь, интраназально и парентерально.

Формы выпуска. Спрей интраназальный 10 мкг/0,1 мл во флаконах по 5 мл; пресинекс - спрей интраназальный 10 мкг/0,1 мл в бутылочке по 6 мл; минирин - таблетки 0,1 мг.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >