ВЛИЯНИЕ РАДИАЦИИ НА НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА

Как известно, центральная регуляция тиреоидного статуса обеспечивается через гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный путь (см. рис. 1.1). Секреция тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ), регулирующего скорость выделения ТТГ в кровь, находится под контролем отрицательной обратной связи со стороны тиреоидных гормонов. ТТГ является важнейшим фактором, стимулирующим поглощение йода тканью ЩЖ, синтез и освобождение Т4 и ТЗ, а также пролиферацию тиреоцитов. В настоящее время механизмы центральной регуляции тиреоидного статуса хорошо изучены и освещены в литературе [51-53]. Проблемы периферической регуляции тиреоидного статуса менее изучены, причем в последнее время формируются новые представления о ранее неизвестной роли тиронинов и их метаболитов.

Традиционно считается, что большинство эффектов тиреогормонов обусловлено действием ТЗ [54-58], однако за последние десятилетия накапливается все больше сведений о том, что продукты обмена и деградации Т4 и ТЗ также могут играть важную роль в регуляции метаболических процессов и имеют свои сигнальные системы [59, 60]. Исходя из современных научных исследований, превращения тиреогормонов в биологически активные метаболиты могут идти путями дейодирования и окислительного декарбоксилирования с образованием таких соединений, как реверсивный гТЗ, тетрайодотироуксусная кислота (Tetrac), трийодотироуксусная кислота (Triac), 3-йодотиронамин (Т1АМ), тиронамин (ТОАМ) и др. [59, 60].

В нашей работе рассматриваются классические тиреоидные гормоны - Т4 и ТЗ, поэтому было важно оценить их физиологическое действие с учетом роли тиреоидтран-спортных систем. Наличие транспортных систем крови -тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), тироксинсвязы-вающего преальбумина (ТСПА) и альбумина обеспечивает нормальное соотношение связанных и свободных фракций тиреогормонов. Более 99% общей массы тиреоидных гормонов присутствуют в крови в виде комплексов со связывающими белками. Гормоны связываются нековалентной связью и находятся в состоянии подвижного равновесия со свободной фракцией, которая составляет 0,03% общего Т4 и 0,3% общего ТЗ. В литературе дискутируется вопрос о роли транспортных белков в поглощении и рецепции тиреоидных гормонов периферическими тканями [56, 61, 62]. Еще в 50-е годы XX в. была выдвинута гипотеза «активных свободных гормонов», которая впоследствии получила экспериментальное и теоретическое развитие. Изучение поглощения ТЗ печенью в условиях ее перфузии на крысах [63] показало, что внутриклеточный пул ТЗ уравновешивается свободным пулом ТЗ плазмы, причем концентрация внутриклеточного ТЗ соответствует концентрации свободного ТЗ плазмы, как предсказано гипотезой «свободного гормона». Аналогичные результаты получены и в отношении Т4 [64]. Экспериментальное изучение поглощения Т4 перфузируемой печенью крыс показало, что концентрация Т4 в печени пропорциональна концентрации свободного Т4 плазмы; метаболизм Т4 в печени лимитирует скорость его поглощения из плазмы. Поглощение Т4 культурой клеток печени человека (Нер 2) in vitro не зависит от содержания в среде (натуральная человеческая сыворотка) избыточного количества ТСГ или ТСПА и от концентрации гормона, связанного с ТСГ или с ТСПА, а лимитируется исключительно концентрацией свободно-44

го Т4 [65]. Эти результаты подтверждаются и другими авторами [62].

Большой интерес представляет цикл работ [66-68], демонстрирующий роль ТСПА как специфического переносчика и компонента истинного рецептора тиреоидных гормонов в тиреоидкомпетентных клетках. Обнаружено ранее неизвестное свойство нормального иммуноглобулина М человека - специфически связывать тиреоидные гормоны [69]. Был проведен сравнительный анализ тиреоидсвязывающих белков - ТСГ, ТСПА, альбумина, аполипопротеинов, иммуноглобулинов М и G в отношении их влияния на связывание ТЗ и Т4 с плазматическими мембранами синтициотро-фобласта человека, который показал угнетающий эффект во всех случаях, кроме иммуноглобулина М [70].

Несмотря на дискуссионный характер многих вопросов, на сегодняшний день гипотеза «активных свободных гормонов» является доминирующей, т. е. свободные фракции тиреогормонов принято считать физиологически активными.

По данным Р. By field [71], 70% Т4 крови связано с ТСГ, 20% - с преальбумином и 10% - с альбумином; 80% ТЗ -с ТСГ, 3% - с преальбумином и 17% с альбумином. В большинстве литературных источников приводятся сходные данные о распределении Т4 и ТЗ между транспортными белками крови [51, 62]. В оригинальной работе [72], выполненной методом электрофореза, даны интервалы значений связывания Т4, полученные на 28 нормальных индивидуумах: 67-87% для ТСГ, 5-27% для преальбумина и 3-10% для альбумина. Показано, что в норме примерно 40% связывающих мест на молекуле ТСГ занято тиреоидными гормонами. Из 100 молекул преальбумина только одна оккупирована тиронинами и только одна из 40 000 молекул альбумина несет Т4 или ТЗ [71].

ТСГ - главный транспортный белок для гормонов ЩЖ, представляющий собой гликопротеид (М 54 000), который при электрофорезе проявляет подвижность, сходную с альфа-глобулинами сыворотки крови. Концентрация ТСГ в крови в норме составляет 12-30 мг/л, время его полу жизни в кровообращении 5 дней. Известны наследственные аномалии в структуре ТСГ, которые встречаются крайне редко, а также флуктуации уровня ТСГ вплоть до его полного отсутствия [72, 73], которые могут быть уравновешены продукцией гормона. При отсутствии ТСГ внезапное прекращение секреции Т4 приводит к истощению его экстратиреоидного пула в течение 2 дней, а при наличии ТСГ - в течение 10 дней [74]. По-видимому, основная функция ТСГ - предохранение организма от резких перепадов в секреции и метаболизме гормона. Повышение уровня ТСГ наблюдается в результате увеличения экстратиреоидного пула гормона при его гиперпродукции и направлено, по-видимому, на поддержание нормального уровня свободного гормона. Вторая функция ТСГ заключается в защите организма от массивных потерь йода при быстром распаде молекул тиреоидных гормонов. Третья функция ТСГ, обнаруженная при перфузии печени [14], заключается в равномерном обеспечении тканей Т4 независимо от их удаленности от ЩЖ.

Изучение характеристик связывания ТСГ с Т4 и его аналогами показало, что Т4 является наиболее предпочтительным лигандом для ТСГ [72]. Молекула ТСГ имеет разные центры для связывания Т4 и ТЗ. В нормальных условиях значения константы ассоциации (Ка) для Т4 и ТЗ составляют соответственно Г1О10 и 5-Ю8 М, т. е. сродство ТЗ к ТСГ примерно в 15 раз меньше, чем сродство Т4. Это обстоятельство благоприятно для поступления ТЗ в ткани, оно отражается также на времени полужизни гормонов в крови: для Т4 оно составляет 67 суток, а для ТЗ - 2 суток.

ТСПА получил свое название в связи с тем, что при электрофорезе он движется впереди альбумина. Данный белок (М 5500) является не гликозилированным тетрамером четырех идентичных субъединиц. Концентрация ТСПА в крови составляет около 140-420 мг/л [72]. По сравнению с ТСГ ТСПА имеет более слабое сродство к Т4, но превосходит первый по количеству связывающих мест примерно 46

в 10 раз. Высокая концентрация ТСПА в крови дает возможность рассматривать его как существенный фактор транспортировки Т4. В кинетических экспериментах установлено, что время полужизни комплекса ТСПА с Т4 и ТЗ составляет соответственно 7,4 и 1,0 с.

Альбумин человека состоит из одной не гликозилированной полипептидной цепи (М 66 000) и содержит один относительно высокоаффинный центр связывания йодти-ронинов, а также от двух до шести центров низкого сродства. Первый центр связывает гТЗ с тем же сродством, что и Т4. Концентрация альбумина в крови составляет 32-55 г/л, а концентрация альбуминсвязанного Т4 - 0,07-0,22 мкг/г альбумина [72]. Альбумины транспортируют обычно около 10% Т4 и 15% ТЗ. Благодаря своей высокой концентрации они могут играть важную роль при большом избытке Т4, когда связывающие места ТСГ и ТСПА полностью насыщены.

Важным моментом в осуществлении специфического действия ТЗ является связывание его с плазматическими мембранами и поступление в клетку [75]. Этот процесс хорошо изучен на различных клетках млекопитающих. Показано, что поглощение ТЗ - высокоспецифичный, насыщаемый, обратимый, чувствительный к температуре перенос-чик-опосредованный процесс для различных периферических тканей человека и животных [76-82].

В современной радиобиологической и медицинской литературе накоплены сведения о влиянии внешнего и внутреннего облучения на функциональную активность гипо-таламо-гипофизарно-тиреоидной системы животных и человека. Показано, что у половозрелых крыс-самок через неделю после введения 1311 в дозе 2, 20, 100, 200 и 1000 мкКи снижается количество тиреоидных гормонов в крови и активность йодпероксидазы в ЩЖ [83]. При меньших дозах спустя месяц наблюдается нормализация показателей функциональной активности ЩЖ, тогда как большие дозы радиойода вызывают глубокие стойкие нарушения. Введение смеси радионуклидов йода крысам и собакам показало, что высокие поглощенные дозы (10-100 Гр) приводят к стойкому угнетению гормоногенеза в ткани ЩЖ, при дозах менее 10 Гр у собак наблюдали активацию функции ЩЖ [53]. При сочетанном влиянии внутреннего облучения от 1251 в дозе 6,5 мкКи/кг и однократного рентгеновского облучения в дозе 12,9 мКи/кг в отдаленные сроки у крыс отмечали снижение уровня Т4 (но не ТЗ) в крови [84]. В экспериментах на крысах показано, что однократное рентгеновское облучение в дозе 1 Гр приводит к изменению конверсии Т4 в ТЗ гомогенатами печени [85]. Большой интерес представляют экспериментальные данные по изучению состояния гипофиз-тирео-идной системы молодых крыс в условиях длительного внутреннего облучения в относительно небольших дозах [86]. Крысам-самцам в возрасте 3 месяцев внутривенно вводили 75-селенометионин, поглощенная доза формировалась в течение 3 месяцев и составляла на все тело около 0,5 Гр, на ЩЖ и гипофиз - до 1 Гр. Начиная с 6-го месяца на фоне угнетения функции ЩЖ нарушалась обратная связь между ЩЖ и гипофизом, когда снижение Т4 в крови не вызывало соответствующего подъема уровня ТТГ. Введение тиролибе-рина и ТТГ давало сниженный эффект, что позволило авторам сделать вывод о нарушении рецепции ТТГ и ТРГ.

Таким образом, экспериментальные данные, полученные на облученных животных, свидетельствуют о том, что влияние радиации на гипофизарно-тиреоидную систему определяется типом и дозами облучения и может затрагивать не только продукцию тиреогормонов в ткани ЩЖ, но также и периферические и центральные механизмы регуляции тиреоидного статуса.

В нашей работе была поставлена цель - изучить особенности функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы в возрастном аспекте у лиц, проживающих на территориях, загрязненных радионуклидами в результате аварии на ЧАЭС. В задачу работу входило также рассмотрение особенностей функционирования тиреоидтран-спортной системы крови.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >