Механизмы кардиопротекторного действия каннабиноидов

О механизмах кардиопротекторных эффектов каннабиноидов пока известно не так уж много. Вероятно, что немаловажную роль в их реализации играют протеинкиназа С (РКС) и мито-ген-активируемые протеин-киназы (МАРК), так как они активируются при ишемии-реперфузии, а также вносят вклад в протекторное действие прекондиционирования [29, 31, 32]. Чтобы проверить, связаны ли «защитные» эффекты каннабиноидов в сердце с активацией МАРК, Р. Lepicier и соавт. (2006) измерили степень фосфорилирования и активность митоген-активиру-емых протеинкиназ р38 (р38 МАРК) и ERK1/2 (активируемых при ишемии и реперфузии соответственно) в присутствии в перфузате селективных агонистов СВ1- и СВ2-рецепторов [26]. Было обнаружено, что перфузия «здоровых» сердец селективным агонистом СВ2-рецепторов JWH-133 вызвала в них усиление фосфорилирования р38 МАРК в полтора раза. Активность этого фермента повышалась в два раза. Селективный агонист СВ1-рецепторов АСЕА в аналогичных эксериментальных условиях стимулировал фосфорилирование ERK1/2 более чем в два раза, не изменяя однако ее активности. Во время ишемии активность р38 МАРК возрастала почти вдвое при перфузии с агонистом как СВ1-, так и СВ2-рецепторов, тогда как фосфорилирование и активность ERK1/2 во время реперфузии возрастали только при действии АСЕА [26]. Авторы исследования предположили, что вклад р38 МАРК (во время ишемии) и ERK1/2 (во время реперфузии) в кардиопротекторные эффекты каннабиноидов могут варьировать в зависимости от того, какой подтип СВ-рецеп-торов активируется [26]. В той же исследовательской лаборатории были проведены эксперименты по изучению влияния фармакологического ингибирования РКС, р38 МАРК и ERK1/2 на карди-опротекторное действие ПЕА [27]. Выяснилось, что ингибирование РКС и ERK1/2 лишь частично ослабляло протекторное действие ПЕА, тогда как ингибирование р38 МАРК полностью блокировало «благотворное» действие этого каннабиноида как на размер инфаркта, так и на функциональное восстановление. Возможно, что влияние ERK1/2 было «недооценено» в этом исследовании, так как ее ингибирование прекращали во время реперфузии, т. е. как раз в тот период, когда эта протеинкиназа наиболее активна [27]. Принимая во внимание, что протекторный эффект ПЕА полностью подавлялся при перфузии с селективным антагонистом СВ2-рецепторов SR144528, а также при ингибировании р38 МАРК и ERK1/2, как и то, что ПЕА интенсифицирует фософорилирование этих киназ, возможно предположить, что они вносят вклад в СВ2-опосредованную кардиопротекцию.

Другим потенциальным кандидатом в посредники кардио-протекторных эффектов эндоканнабиноидов считается NO. В пользу подобного мнения свидетельствуют данные литературы о том, что активация СВ-рецепторов влияет на выделение NO [13, 41]. Кроме того, существуют данные о том, что NO способен действовать как эндогенный антифибрилляторный фактор [35]. На основании приведенных выше сведений А. В. Крылатов и соавт. (2001) предположили, что антиаритмогенное действие каннабиноидов может быть опосредовано стимуляцией высвобождения NO. Однако в их исследовании ингибирование синтеза NO с помощью метилового эфира L-нитро-аргинина (L-NAME) не устраняло обусловленное АЕА повышение устойчивости сердца к аритмогенному действию окклюзии коронарных сосудов и последующей реперфузии [23]. Этой же группой исследователей проверена гипотеза о том, что кардиопротекторный эффект каннабиноидов аналогично таковым опиоидов могут быть опосредованы активацией АТФ-чувствительных калиевых каналов (^АТФ"каналов)- Однако их эксперименты с использованием блокатора КАТФ-каналов глибенкламида опровергли это предположение, показав, что указанные каналы не участвуют в реализации протекторного действия каннабиноидов на сердце [1]. Основанная на результатах этих исследований гипотеза его авторов заключается в том, что антиаритмический эффект АЕА обусловлен не упомянутыми выше механизмами, а во-первых ингибированием кальциевых ионных каналов [7, 8, 12], во-вторых подавлением СВ-рецепторами активности аденилатциклазы, что ведет к уменьшению синтеза цАМФ (являющегося эндогенным аритмогенным фактором [30]), и в-третьих уменьшением выброса норадреналина (по механизму ретроградного мессенджинга) [23]. Вместе с тем исследователи не сомневаются, что концентрация и «происхождение» высвободившегося NO является важным фактором для выживания кардиомиоцитов во время ишемии.

Не следует также оставлять без внимания способность каннабиноидов активировать как про-, так и антиапоптотические каскады [16, 17]. Получены экспериментальные свидетельства того, что ТГК, HU-210 и АЕА понижают потребление кислорода митохондриями кардиомиоцитов [2], в то же время митохондрии вовлекаются в механизмы клеточной гибели, вызванной марихуаной [40]. У мышей с удаленным геном гидролазы амидов жирных кислот (фермента деградации АЕА) степень апоптоза кардиомиоцитов была значительно ниже по сравнению с представителями дикого типа [4]. В то же время агонист СВ2-ре-цепторов HU308 подавляет апоптоз клеток печени, вызванный ишемией-реперфузией этого органа [39]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что каннабиноиды, как фито- и синтетические, так и эндогенные, способны существенно влиять на регуляцию апоптоза кардиомиоцитов и, как следствие, на процессы «ремоделирования» сердца.

Выводы

Накопленные экспериментальные данные, частично изложенные выше, свидетельствуют о важной роли эндоканнабиноидной системы в физиологической регуляции деятельности сердца. Эта система оказывает модулирующее действие на воспалительные процессы в сердце, участвует в поддержании гемодинамического гомеостазиса и регуляции сердечного ритма. С одной стороны, каннабиноиды представляются потенциальным инструментом, способным изменить к лучшему исход сердечнососудистых патологий, снижая ишемические повреждения, предотвращая аритмию и уменьшая вероятность сердечной недостаточности. Однако на сегодняшний день все кардиопротекторные эффекты каннабиноидов наблюдались только в экспериментах на животных; данных о таких «защитных» для сердца свойствах этих соединений, полученных в клинических исследованиях, пока нет [11]. Так же как и нет данных о безопасности применения каннабиноидов с целью кардиопротекции.

Активации каннабиноидных рецепторов можно добиться не только при помощи введения их агонистов, но и ингибируя ферменты гидролиза или механизмы обратного захвата эндоканнабиноидов. Такой подход представляется перспективным и, вероятно, позволит продвинуться в направлении использования каннабиноидов для терапии заболеваний сердца. Кроме того, некоторые исследователи предлагают использовать эндоканна-биноиды у определенных ограниченных групп пациентов, например, для облегчения последствий кардиотоксичности, вызванной доксорубицином, у больных, проходящих курс химиотерапии [36].

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >