Характеристика обследованной группы населения

Анализ демографического состава обследованной группы населения Беларуси (табл. 5.3) выявил преобладание мужчин, которые представляли более 68 % всей выборки. Средний возраст -64,5 лет; курящие составили 31 %, что отражало статистику курения в нашей республике (см. главу 4, подраздел 4.5.2).

190

Таблица 5.3. Характеристика группы обследования

Признак

Количество человек (п = 370)

Частота, %

Пол

Мужской

254

68,65

Женский

116

31,35

Возраст (лет)

Минимальный

31

Максимальный

94

Средний возраст (m±SD)

64,45±13,46

Медианный возраст

59

Курение

Да

114

30,81

Нет

229

61,89

Нет данных

27

7,30

Примечание: m±SD - среднее значение ± стандартное отклонение.

Поскольку обследована группа численностью 370 человек от 31-го года до 94-х лет, ее можно рассматривать как репрезентативную выборку взрослого населения Беларуси среднего, пожилого и старческого возраста. В данной группе определены частоты генотипов и полиморфных аллелей перечисленных выше генов эксцизионной репарации ДНК.

Распределение генотипов/аллелей генов эксцизионной репарации XPD, XRCC1, hOGGl, ERCC6 у населения Беларуси по сравнению с другими популяциями

Перед обсуждением результатов генотипирования образцов ДНК у представителей населения Беларуси, отметим, что в полиморфном локусе аллелю дикого типа противостоит аллель, обычно встречающийся с меньшей частотой и поэтому называемый минорным. В случае несинонимичных замен с этим аллелем зачастую связывают модификацию активности соответствующего фермента. Уже упоминалось, что нарушение нормального функционирования генов эксцизионной репарации ДНК может привести к накоплению нерепарированных повреждений ДНК и через цепь молекулярно-биохимических событий инициировать развитие различных патологических состояний. Об этом же свидетельствует и функциональная характеристика исследованных генов. Так, кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 2 (ERCC2 или XPD), кодирует продукт, вовлеченный в эксцизионную репарацию нуклеотидов, который входит в комплекс транскрипционного фактора BTF2/TFIIH и имеет АТФ-зависимую геликазную активность, способствующую разъединению нитей ДНК [Lehmann, 2001; Laine, et al. 2007]. Мутации, инактивирующие ген XPD, сопряжены с тяжелыми наследственными заболеваниями: пигментной ксеродермой, синдромом Коккейна и три-хотиодистрофией [Lehmann, 2001, 2003; Кужир, 2009]. Полиморфизм гена в 312 кодоне изменяет взаимодействие белков, уменьшая активность TFIIH-комплекса и влияя на генетическую предрасположенность к раку [Wang et al., 2008].

Продукт гена XRCC1 участвует в эксцизионной репарации оснований и репарации однонитевых разрывов ДНК путем взаимодействия с ДНК-полимеразой В, ДНК-лигазой Ша, АР-эндону-клеазой (АРЕ1) и поли (ADP-рибозо) полимеразой (PARP) на поврежденных сайтах [Caldecott, 2003; Berquist et al., 2010]. Полиморфизм в 399 кодоне затрагивает его центральный домен, необходимый для активации репарационного процесса, увеличивает чувствительность генома к ряду ДНК-повреждающих агентов [Della-Maria et al., 2012], что может способствовать развитию рака.

Продукт гена hOGGl относится к А-гликозилазам/ДНК лиазам, вырезает остатки 8-оксигуанина, участвуя в репарации окисленных оснований ДНК, индуцированных АФК. Наиболее детально изучен полиморфизм в 326 кодоне, однако при анализе его влияния на активность 8-оксигуанин-ДНК-гликозилазы человека и канцерогенез получены неоднозначные результаты [Weiss et al., 2005 а; Guan et al., 2011; Zhong et al., 2012 a; Zhong et al., 2012 b].

Ген ERCC6 входит в группу кросс-комплементирующих генов эксцизионной репарации [Troelstra et al., 1993]. Мутации в этом гене вызывают синдром Коккейна типа В, поэтому второе его название CSB (Cockayne Syndrome В). Кодируемый белок принадлежит семейству хроматин-ремоделирующих факторов - АТР-зависи-мых геликаз, способных «расплетать» двойную спираль ДНК [Brosh et al., 1999]; он вовлечен в эксцизионную репарацию нуклеотидов на транскрибируемой нити [Fousteri, Mullenders, 2008]. Показано, что полиморфизм гена ERCC6 MetlO97Val может служить маркером онкологического риска [Ma et al., 2009; Chang et al., 2009 с].

Частоты генотипов и аллелей указанных генов у населения различных стран, включая Беларусь, приведены в табл. 5.4. Опубликованные в течение последнего десятилетия данные свидетельствуют, что частота аллеля 312Asn гена XPD (rsl799793) в странах Европы и США (у белого населения) варьирует от 30 до 41 %; в смешанных популяциях США - от 32 до 37 %; в популяциях африканского происхождения составляет 10-13 %, а в странах Азии - 5-24 %. Различия между европеоидами и азиатами по частоте этого аллеля высоко достоверны (/? < 0,0001).

Таблица 5.4. Частоты генотипов и аллелей генов XPD, XRCC1, hOGGl и ERCC6 в различных популяциях (страны Америки, Европы и Азии)

Страна

Расовоэтническая принадлежность

Гмз дикого типа / Гтз / Гмз по минорному аллелю

Частота минорного аллеля

Ссылка

XPD Asp312Asn

США

европеоиды

489/516/128

0,341

Mechanic et al., 2006

афроаме-риканцы

517/145/13

0,127

510/116/5

0,10

Lavender et al., 2010

смешанная

популяция

342/373/121

0,37

Han et al., 2005

543/572/125

0,33

Zhou et al., 2002

147/169/48

0,36

Jiao et al., 2007

273/259/71

0,33

Li et al., 2006

283/243/65

0,32

Wu et al., 2006

186/176/58

0,35

Weiss et al., 2005 b

301/304/93

0,35

Huang et al., 2006

Германия

европеоиды

276/255/79

0,34

Justenhoven et al., 2004

Финляндия

119/140/51

0,39

Forsti et al., 2004

125/147/40

0,36

Misra et al., 2003

Страна

Расовоэтническая принадлежность

Гмз дикого типа / Гтз / Гмз по минорному аллелю

Частота минорного аллеля

Ссылка

Швеция

европеоиды

66/72/24

0,37

Hou et al., 2002

176/237/57

0,37

Ye et al., 2006

Дания

333/354/108

0,36

Hansen et al., 2007

Западная Европа**

418/506/170

0,39

Matullo et al., 2006

Испания

260/230/43

0,30

Lopez-Cima et al., 2007

Великобритания

151/163/65

0,39

Lovatt et al., 2005

Польша

150/200/71

0,41

Debniak et al., 2006

180/552/79

0,40

Беларусь

европеоиды

56/78/30

0,42

Романюк и др., 2013

Средняя частота у европеоидов 0,352

Китай

азиаты

889/130/1

0,065

Liang et aL, 2003

461/62/1

0,06

Xing et al., 2002

136/16/0

0,069

Yu et al., 2004

Тайвань

310/106/63

0,24

Bau et al., 2007

Тайланд

272/43/2

0,074

Pakakasama et al., 2007

Южная Корея

309/30/3

0,053

Ji et al., 2010

Средняя частота у азиатов

0,093**

XRCC1 Arg399GIn

Канада

смешанная популяция

160/185/57

0,37

Figueiredo et al., 2004

США

европеоиды

115/123/29

0,34

Smith et al., 2003

551/546/143

0,34

Zhou et al., 2003

398/337/97

0,32

Duell et al., 2002

175/185/71

0,38

Nelson et al., 2002

186/217/58

0,36

David-Beabes, London, 2001

афроаме-риканцы

164/70/9

0,18

475/149/15

0,14

Lavender et al., 2010

209/65/6

0,14

Chang et al., 2009 b

смешанная популяция

545/616/176

0,36

Han et al., 2003

латиноамериканцы

155/127/16

0,27

Chang et al., 2009 b

Бразилия

смешанная популяция

223/159/36

0,28

Falagan-Lotsch et al., 2009

Страна

Расовоэтническая принадлежность

Гмз дикого типа / Гтз / Гмз по минорному аллелю

Частота минорного аллеля

Ссылка

Финляндия

европеоиды

154/130/29

0,30

Misra et al., 2003

256/185/37

0,30

Metsola et al., 2005

Швеция

112/110/23

0,32

Sanyal et al., 2004

Франция

127/146/39

0,36

Moullan et al., 2003

Испания

217/234/82

0,37

Lopez-Cima et al.,

2007

Западная Европа*

428/482/128

0,34

Matullo et al., 2006

473/545/155

0,36

Capella et al., 2008

Восточная

Европа**

874/881/260

0,35

Hung et al., 2005

Польша

европеоиды

64/68/18

0,34

Romanowich-

Makowska et al., 2011

Беларусь европеоиды 68/76/20 0,35 Романюк и др., 2013

Средняя частота у европеоидов

0,336

Китай

азиаты

610/498/74

0,27

Shu et al., 2003

279/196/49

0,28

Xing et al., 2002

531/380/89

0,28

Zhang, 2005

Тайвань

218/143/28

0,26

Yu et al., 2003

152/109/21

0,27

Cho et al., 2003

132/108/24

0,29

Lee et aL, 2001

Южная Корея

253/169/26

0,24

Ito et aL, 2004

90/101/14

0,31

Kim et aL, 2002

81/48/6

0,22

Park et aL, 2002

Тайланд

69/44/5

0,23

Settheetham-lshida et aL, 2011

Средняя частота у азиатов

0,271“*

hOGGl Ser326Cys

США

европеоиды

348/216/36

0,24

Huang et aL, 2007

185/63/3

0,14

Chen et aL, 2003

255/87/8

0,15

Park et aL, 2004

смешанная популяция

118/71/7

0,22

Zhang et aL, 2010

305/142/31

0,21

Nock et aL, 2006

177/175/53

0,35

Le Marchand et aL, 2002

латиноамериканцы

135/132/29

0,32

Chang et aL, 2009 b

Страна

Расовоэтническая принадлежность

Гмз дикого типа / Гтз / Гмз по минорному аллелю

Частота минорного аллеля

Ссылка

афроаме-риканцы

202/70/8

0,15

Lavender et al., 2010

452/173/21

0,17

Испания

европеоиды

596/361/61

0,24

Figueroa et al., 2007

Германия

60/43/2

0,22

Wikman et aL, 2000

Дания

479/284/33

0,22

Sorensen et al., 2006

Бельгия

60/46/4

0,25

De Ruyck et al., 2007

Западная Европа*

673/371/50

0,22

Matullo et al., 2006

688/391/59

0,22

Capella et al., 2008

Восточная

Европа"

1368/716/79

0,20

Hung et al., 2005

Польша

европеоиды

105/39/6

0,17

Romanowich-

Makowska et al., 2011

Беларусь европеоиды 91/66/7 0,24 Романюк и др., 2013

Турция

европеоиды

18/18/0

0,25

Narter et al., 2009

115/106/29

0,33

Karahalil et aL, 2008

Индия

индоевропейцы

122/111/17

0,29

Mittal et aL, 2012

Средняя частота у европеоидов

0,224

Япония

азиаты

63/107/27

0,41

Sugimura et aL, 1999

67/135/49

0,46

Arizono et aL, 2008

68/119/54

0,47

Ito et aL, 2002

123/190/81

0,45

Kohno et aL, 2006

39/54/28

0,45

Miyaishi et aL, 2009

250/544/236

0,49

Okasaka et aL, 2009

Корея

38/70/45

0,46

Kim et aL, 2005

68/131/67

0,50

Yun et aL, 2012

Китай

51/43/15

0,33

Lan et aL, 2004

45/70/13

0,38

Wang et aL, 2005

125/291/185

0,55

Qian et aL, 2011

Тайвань

46/129/108

0,61

Cho et aL, 2003

154/482/361

0,60

Chang et aL, 2009 a

Средняя частота у азиатов

0,513***

Окончание табл. 5.4

Страна

Расовоэтническая принадлежность

Гмз дикого типа / Гтз / Гмз по минорному аллелю

Частота минорного аллеля

Ссылка

ERCC6/CSB

США

смешанная популяция (98% белого населения)

18426/8680/1212

0,20

Berndt et al., 2006

смешанная популяция

175/94/9

0,20

Wang et al., 2007

европеоиды

291/146/14

0,19

Pan et al., 2009

смешанная популяция

300/135/21

0,19

Zheng et al., 2010

афроамериканцы

130/40/5

0,14

европеоиды

170/95/16

0,23

Иран, провинция

Голестан

преимущественно туркмены (тюркоязычные европеоиды)

-

0,24

Etemadi et al., 2013

Беларусь европеоиды 187/152/30 0,29 Ramaniuk et al., 2014

Китай

451/51/2

0,05***

Ma et al., 2009

Тайвань

азиаты

-

0Q9***

Chang et al., 2009 c

Примечание: Гмз - гомозигота; Гтз - гетерозигота.

‘Суммарные данные по Румынии, Венгрии, Польше, России, Словакии и Чехии.

  • ** Суммарные данные по Испании, Италии, Португалии, Франции, Германии, Швеции, Норвегии, Дании, Великобритании, Греции.
  • ***Различия между европеоидами и азиатами достоверны по критерию Х2при р < 0,0001.

Частота аллеля 399Gln гена XRCC1 (rs25487) в странах Европы и США (у белого населения) варьирует от 30 до 38 %, в смешанных популяциях США и Канады составляет 36-37 %; у латиноамериканцев - 27-28 %; у афроамериканцев - 14-18 %, в странах Азии - от 22 до 31 %. Наиболее существенные различия наблюдаются между европеоидами и населением африканского происхождения, однако различия между европеоидами и азиатами также статистически высоко значимы (р < 0,0001).

Данные опубликованы в статьях [Никитченко и др., 2013; Романюк и др., 2013; Романюк и др., 2014].

Частота аллеля 326Cys гена hOGGl (rsl052133) в странах Европы и США (у белого населения) варьирует от 14 до 33 %, в смешанных популяциях США составляет 21-35 %; у латиноамериканцев -32 %; у населения африканского происхождения - 15-17 %, а в странах Азии колеблется от 33 до 61 %. Наиболее значимые различия наблюдаются между европеоидами и азиатами (р < 0,0001).

Анализ представленных данных литературы показывает, что минорные аллели трех генов репарации: 312Asn (XPD), 399Gln (XRCC1) и 326Cys (hOGGl) встречаются фактически с одинаковой частотой в странах Западной и Восточной Европы. В нашем исследовании в выборке взрослого населения Беларуси в основном восточно-славянского происхождения эти аллели выявлялись с частотой 42,1; 35,4 и 24,4%, соответственно, что находится в диапазоне величин, характерных для европеоидного населения США, Западной и Восточной Европы, но существенно отличается от показателей у азиатских народов.

Частота аллеля 1097Val гена ERCC6 (rs2228526) в обследованной группе населения Беларуси составляла 29 %, что несколько выше известных величин для европеоидного населения США (20 %), и значительно отличается от частоты этого аллеля в странах Азии (5,5-8,5 %).

Таким образом, можно засвидетельствовать, что популяционные частоты исследованных генотипов/аллелей генов эксцизионной репарации ДНК в Беларуси сходны (или близки) значениям, известным для европеоидного населения разных стран, но существенно отличаются от частот их встречаемости у азиатов.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >