Нарушения репарации ДНК при наследственной патологии: синдромы хромосомной нестабильности

Среди генетически детерминированных заболеваний выделяются болезни, для которых типична повышенная частота аберраций хромосом. Они объединены в группу синдромов хромосомной нестабильности (СХН), к которой относятся анемия Фанкони, атаксия теленгиэктазия, синдромы Блума [Taylor, 2001], Нийме-ген [Seemanova et al., 2002], Коккейна и пигментная ксеродерма, а также синдромы преждевременного старения (в частности, синдром Вернера) [Tomaszewska et al., 2006]. Хромосомная нестабильность определяется как «увеличенная склонность к аберрациям хромосом, обусловленная нарушением различных процессов, вовлеченных в репликацию, репарацию или сегрегацию хромосом» [Medical Subject Headings]. Причиной хромосомной нестабильности при этих редких наследственных болезнях являются генетические дефекты в различных системах репарации ДНК, которые вместе с нестабильностью генома соматических клеток предопределяют повышенную предрасположенность пробандов к раку [Knoch et al., 2012]. Кроме того, обнаружено, что такие общие клинические проявления, как нарушения пигментации кожи или нейродегенеративные изменения также связаны с дефектами репарационных систем [Jeppesen et al., 2011; Krieger, Berneburg, 2012].

В данной главе СХН систематизированы в зависимости от нарушений тех или иных путей репарации ДНК. Также рассмотрена роль определенных генов и их продуктов в развитии патологических процессов, распространенность соответствующих мутаций в популяциях, молекулярные и цитогенетические маркеры некоторых заболеваний. Обосновывается целесообразность использования метода ДНК-комет (гель-электрофореза единичных клеток) в качестве дополнительного метода ранней диагностики СХН.

СХН, связанные с дефектами эксцизионной репарации нуклеотидов

Пигментная ксеродерма (Xeroderma pigmentosum, ХР) - редкое наследственное заболевание, обусловленное высокой чувствительностью кожи к ультрафиолетовому свету и 100 %-ным риском ее злокачественного перерождения [English, Swerdlow, 1987], передается по аутосомно-рецессивному типу. Общим для всех больных пигментной ксеродермой является дефект эксцизионной репарации нуклеотидов - наиболее универсальной репарационной системы, которая удаляет все известные повреждения ДНК [Lindahl et al., 1997]. Обе ветви этой системы: global genome (GGNER) и transcription coupled (TCNER) - могут быть повреждены в клетках XR Описано 7 генов репарации, относящихся к группе ХР, имеющих разную частоту распространения и оказывающих различное влияние на клиническую картину [De Boer, Hoeijmakers, 2000]. Продукты этих генов, включая протеины, опознающие поврежденную ДНК, эндонуклеазы и геликазы, образуют комплексы, участвующие в NER; часть из них входит в комплекс TFIIH, необходимый для транскрипции [Cleaver, 2000; Berneburg, Lehmann, 2001] (см. также рис. 2.1 и 2.2). Кроме того, открыта ДНК полимераза eta (XPV), участвующая в пострепликативной репарации ДНК [Masutani, 1999; Cleaver, 2000].

К заболеваниям, затрагивающим эксцизионную репарацию ДНК, относятся также синдром Коккейна (Cockayne syndrome, CS) и трихотиодистрофия (TTD), но если для пигментной ксеро-дермы характерна склонность к канцерогенезу, то для двух других - неврологическая симптоматика без увеличения онкологического риска [Lehmann, 2003; Cleaver, 2005]. Синдром Коккейна клинически проявляется в нарушении развития нервной системы, ретинопатии, прогрессирующей кахексии, фоточувствительности кожных и слизистых покровов, которая, однако, не приводит к раку кожи [Rapin et al., 2000; Leibeling et al., 2006]. Генетической основой этого заболевания являются нарушения в группе пяти генов: CSA, CSB, ХРВ, XPDnXPG [Berneburg, Lehmann, 2001]. Известно о вкладе мутаций генов ERCC, кодирующих класс перекрестно-комплементирующих протеинов эксцизионной репарации (excision repair cross-complementing), в развитие пигментной ксеродермы и синдрома Коккейна [Cheng et al., 1999]. Гены этого класса полностью идентичны некоторым генам ХР и CS ERCC2, ERCC3 и ERCC5 соответствуют АРД ХРВ и XPG, a ERCC6 идентичен CSB.

Интенсивно изучаемый в настоящее время ген CSB кодирует протеин размером 168 kDa, который по современной трактовке является членом семейства SWI/SNF-геликаз или ДНК-зависи-мых ATP-аз [Durr et al., 2006]. Продукт гена CSB участвует в TCNER, именно этот дефект репарации считается типичным для синдрома Коккейна [van Hoffen et al., 1993; van Gool et al., 1997; Saijo et al., 2007]. Более глубокое изучение функций гена CSB выявило его участие в эксцизионной репарации оснований [Licht et al., 2003]. В частности, обнаружено, что в клетках CS происходит накопление окислительных повреждений ДНК вследствие недостатка 8-гидро-ксигуанин гликозилазы/АР лиазы [Tuo et al., 2001], а также установлена активация АР эндонуклеазы человека АРЕ1 протеином CSB и их физическое взаимодействие [Wong et al., 2007]. Кроме того, показано участие протеина CSB в клеточном ответе на окислительный стресс через взаимодействие с PARP [Thorslund et al., 2005] и тирозин-киназой с-АЫ [Imam et al., 2007].

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >