ИНДУЦИРОВАННАЯ ГЕНОМНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ

Загрязнение окружающей среды как следствие технического прогресса и интенсивной хозяйственной деятельности приводит к накоплению мутагенных факторов, способных повреждать ДНК и вызывать мутации в соматических и половых клетках человека. Ускорение мутационного процесса влечет за собой злокачественную трансформацию клеток и тканей, увеличивает частоту наследственных болезней и врожденных пороков развития, снижает качество и продолжительность жизни отдельных индивидов, уменьшает приспособленность целых групп населения. Республика Беларусь испытывает воздействие комплекса мутагенных факторов, включая «чернобыльские» радионуклиды и выбросы химической промышленности. В этой ситуации остро встает проблема оценки реальной генетической опасности и влияния загрязнения биосферы на здоровье человека.

Мутации, возникающие в генах, ответственных за ответ клеток на генотоксический стресс, подавляют защитные механизмы, повышая чувствительность генома к последующим мутагенным воздействиям и вызывая развитие индуцированной геномной нестабильности - явления, которое привлекает пристальное внимание исследователей в связи с выраженными патогенетическими эффектами. Прежде чем анализировать механизмы и характерные особенности индуцированной геномной нестабильности, остановимся на внешних причинах - мутагенных эффектах загрязнителей среды.

Мутагены окружающей среды

К физическим факторам относятся ионизирующие излучения, биологические и генетические эффекты которых уже многие годы являются предметом детального изучения. Однако химическое загрязнение биосферы не менее опасно, чем радиационное. Химические вещества, попадающие в атмосферу, воду и почву в результате химизации практически всех сфер жизни и деятельности человека, трансформируются в окружающей среде и организме, при этом продукты их метаболизма зачастую оказываются более активными (токсичными, мутагенными, канцерогенными, тератогенными), чем исходные соединения [Бочков, Чеботарев, 1989]. Известно, что даже очень низкие дозы загрязнителей окружающей среды, взаимодействуя сами или через метаболиты с ДНК клеток, образуют аддукты, модифицирующие структуру ДНК и трансформирующиеся в мутации [Basu, Essigman, 1995].

Многочисленные публикации подтверждают мутагенные эффекты химических веществ (см. обзор в [Кужир, 1999]). Полициклические углеводороды являются типичными загрязнителями среды. Широко известен представитель этой группы - бензпирен (БП). Его биотрансформация в организме приводит к образованию диоловых эпоксидов, которые являются исключительно мутагенными и канцерогенными продуктами [Harvey, 1991]. Мутагенность диоловых эпоксидов БП доказана на бактериях, млекопитающих и клетках человека с использованием различных тест-систем [Mazur, Glickman, 1988; Yang et al., 1987]. В большинстве случаев они вызывают замены оснований GC —? ТА [Mackay et al., 1992].

Ароматические амины, амиды и нитроароматические соединения также широко представлены в окружающей среде. Высокотемпературный процесс приготовления пищи превращает триптофан и глутаминовую кислоту в мутагенные гетероциклические ароматические амины [Sugimura, 1986]. Многие из них индуцируют рак у экспериментальных животных и у человека [Basu, Essigmann, 1995]. Метаболическая активация этих соединений происходит путем их энзиматического окисления до N-гидроксиариламина, который затем взаимодействует с ДНК. Преимущественный аддукт, выделяемый в большинстве случаев, - производное С8-гуанина [Basu, Essigmann, 1995]. Типичными представителями этой группы являются 2-аминофлуорен (АФ) и его ацетопроизводное 2-ацетиламинофлуорен (ААФ). Установлено, что ААФ в основном индуцирует мутации сдвига рамки вблизи пар GC [Fuchs et al., 1981], тогда как АФ - трансверсии GC—»ТА [Bichara, Fuchs, 1985].

Большое внимание уделяется группе мутагенов окружающей среды, получивших общее название табако-специфических нитро-заминов. Предполагается, что в результате метаболической активации они превращаются в генотоксичный продукт метилдиазогидроксид. Канцерогенность этого соединения может быть обусловлена алкилированием ДНК. Например, показано, что О6-алкилгуанин отвечает за опухолеобразование в легких крыс [Hecht, Hoffmann, 1988].

Из общего пула мутагенов выделяются активные формы кислорода (АФК), роль которых в мутагенезе, канцерогенезе, других патологических процессах и старении активно изучается, начиная с пионерских работ Phillips (1956) и Дубинина (1959), Hartman (1962) и Fridovich (1978). Показано, что АФК обладают цитотоксическим действием и вызывают апоптоз клеток [Buttke, Sandstrom, 1994; Sies, de Groot, 1992], вносят определенный вклад в развитие болезней крови [Reid, Loeb, 1992; Takeuchi, Morimoto, 1993], печени [Varga, 1992], почек [Weinberg, Venkatachalam, 1992], сердечно-сосудистой патологии [McCord, 1993; Kumar, Das, 1993], некоторых инфекционных заболеваний (сепсиса [Goode, Webster, 1993], малярии [Sarin et al., 1993], других паразитарных инфекций [Rosin et al., 1994] и даже ВИЧ [Muller, 1992]). В настоящее время связь окислительного стресса и различных патологий в основном обсуждается в контексте поиска новых терапевтических мишеней [Aly et al., 2011; Мартинович и др., 2012; Violi, Pignatelli, 2014; Pastori et al., 2014; Sullivan, Chandel, 2014; Currais, 2015].

Генетические эффекты АФК стали предметом исследования многих авторов, особенно в связи с проблемами канцерогенеза и старения [Emerit, 1994; Loft, Pouksen, 1996; Cooke, 2003; Sedelnikova et al., 2010; Dizdaroglu, 2012]. Известно о «косвенном действии» ионизирующих лучей, которое обусловлено ионизацией воды и образованием свободных радикалов [Ярмоненко, 1988]. Достаточно весомый вклад АФК в биологическое действие ионизирующего излучения нашел подтверждение на биохимическом уровне [Riley, 1994]. Накапливаются данные в пользу того, что мутагенный и канцерогенный потенциал многих, а возможно и большинства загрязнителей среды, определяется их влиянием на продукцию АФК в организме. Анализ только некоторых публикаций показывает, что свободнорадикальный механизм мутагенного и канцерогенного действия характерен для метаболита бензола [Zhang et al., 1993], табакоспецифических нитрозаминов [Weitberg, Corvese, 1993] и ряда других соединений. Он же отвечает за канцерогенность таких загрязнителей среды, как асбестовая пыль [Emerit, 1994; Даугель-Дауге и др., 1995] и сигаретный дым [Loft et al., 1992; Tsuchiya et al., 1992], определяет биологическое действие некоторых металлов и их соединений: кадмия [Koizumi et al., 1992], никеля [Tkeshelashvili et al., 1993], хрома [Standeven, Wetterhahn, 1991], железа [Sahu, Washington, 1991]. Эта проблема не утратила своей актуальности и активно обсуждается в современной литературе [Farmer et al., 2003; Singh et al., 2007 а, Ь]. Следует упомянуть также о «негенотоксичных» канцерогенах (так называемых «пролифераторах пероксисом», биологическая и канцерогенная активность которых обусловлена избыточной продукцией пероксида водорода) [Ashby, 1986; Shelby, 1988; Buttenworth, 1990]. Интерес к механизмам их действия не ослабевает до сих пор [Meyer et al., 2003; Pogribny et al., 2008; Erke-koglu, Kocer-Gumusel, 2014].

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >