ВВЕДЕНИЕ

На фоне интенсивного техногенного загрязнения биосферы происходит накопление мутагенов, которые сами или через активные метаболиты взаимодействуют с ДНК, индуцируя мутации в половых и соматических клетках. При этом ускоряется мутационный процесс и увеличивается мутационный груз в популяциях растений, животных и человека. Повреждения ДНК и возникшие на их основе генные и хромосомные мутации вносят существенный вклад в этиологию и патогенез различных заболеваний. Целостность и стабильность генома клеток поддерживается благодаря эволюционно сложившимся защитным механизмам, которые противостоят мутагенному давлению окружающей среды. Важное место среди них занимают репарационные системы, которые элиминируют первичные повреждения ДНК еще до их превращения в мутационные события. Поэтому одним из основных факторов дестабилизации генома, приводящей в конечном итоге к развитию патологических состояний, является мутационная изменчивость генов, контролирующих репарацию ДНК.

Наиболее очевидна связь геномной нестабильности с патологией при некоторых наследственных синдромах. Ряд аутосомнорецессивных болезней, к которым относятся анемия Фанкони, синдромы Луи-Бар, Ниймеген, пигментная ксеродерма и др., несмотря на различия в клинической картине, имеют общие особенности, главная из которых - синдром хромосомной нестабильности (СХН) [Taylor, 2001]. СХН возникает в результате дефектов в системах репарации ДНК и проявляется повышенным уровнем спонтанных аберраций хромосом, гиперчувствительностью клеточного генома к мутагенам в сочетании с прогрессирующим иммунодефицитом и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. Частота мутаций, детерминирующих эти наследственные болезни, неодинакова в различных странах и этнических группах. Так, мажорная мутация, вызывающая синдром Ниймеген, чаще встречается в славянских популяциях Чехии, Украины и Польши, где гетерозиготное носительство регистрируется с частотой 1:177 [Varon et al., 2000], что в пять раз превосходит ее распространение (1:866) в Германии [Carlomagno et al., 1999]. Частота гетерозиготного носительства мутаций, ассоциированных с анемией Фанкони, варьирует от 1:90 в популяциях Ашкенази, до 1:300 в странах Западной Европы и США [Peleg et al., 2002; Kook, 2005]. У гетерозиготных носителей этих мутаций также повышен риск возникновения рака [Seemanova et al., 2006; Berwick, 2007; di Masi, Antoccia, 2008].

He подлежит сомнению и роль дефектов репарации ДНК в канцерогенезе. Установлено, что мутации в генах BRCA1 и BRCA2, участвующих в репарации двунитевых разрывов ДНК, обусловливают предрасположенность к раку молочной железы и яичника [Tutt, Ashworth, 2002; Turner et al., 2005], а мутации в генах hMSH2, hMLHl и hPMS2, ответственных за репарацию неспаренных оснований, приводят к развитию наследственного неполипозного колоректального рака [Peltomaki, 2001; Белев, 2004]. Однако не только мутационная изменчивость, но и полиморфизм генов репарации ДНК, модифицирующий активность репарационных ферментов, может быть существенным фактором опухолеобразова-ния. В последнее время обнаружена ассоциация полиморфных аллелей ряда генов репарации с риском развития рака в различных органах и тканях [Goode et al., 2002], но эта проблема далека от окончательного разрешения.

Мутации в генах, вовлеченных в клеточный ответ на генотоксический стресс, подавляют защитные функции, в результате чего повышается чувствительность наследственных структур к последующему мутагенному воздействию и развивается индуцированная геномная нестабильность. Открытие этого феномена стало впечатляющим достижением биологии конца прошлого начала нынешнего века. Индуцированная геномная нестабильность проявляется в виде разнообразных генетических, морфологических и функциональных нарушений в отдаленные сроки после контакта с мутагеном или даже в последующих поколениях [Mothersill et al., 2000; Dubrova, 2000; Vorobtsova, 2000; Воробцова, 2006; Nomura, 2006; Ryabokon, Goncharova, 2006]. Она способствует злокачественной трансформации клеток [Копнин, 2007; Streffer, 2010], влияет на состояние здоровья и качество жизни [Ингель, 2005; Сусков и др., 2006], что делает актуальным выявление этого феномена у населения и требует новых подходов к охране здоровья человека в изменяющихся экологических условиях. Так, при оценке последствий острого и хронического воздействия мутагенных факторов среды на популяции необходимо учитывать возможный вклад индуцированной геномной нестабильности в патогенез соматических болезней, а обнаружение признаков геномной нестабильности в группах или у отдельных лиц может способствовать снижению заболеваемости вследствие проведения ранних профилактических мероприятий.

Таким образом, вырисовывается цепь молекулярно-генетических событий и взаимосвязей: индукция первичных повреждений ДНК мутагенными факторами внешней и внутренней среды, активация клеточного ответа на эти повреждения, трансформация нерепарированных повреждений ДНК в генные и хромосомные мутации, накопление которых служит признаком дестабилизации генома. При определенных условиях мутации в соматических клетках могут инициировать патологические процессы, включая канцерогенез. Отдельные звенья этой цепи еще скрыты от глаз исследователя, но уже ясно их фундаментальное значение, с одной стороны, для нормального функционирования клеток и организма, а с другой, - для появления патологических изменений, приводящих к болезням.

В монографии на основе собственных и имеющихся в литературе данных сделана попытка оценить роль геномной нестабильности и нарушений репарационной способности клеток в наследственной и соматической патологии человека. Подытожены результаты исследований целостности генома лимфоцитов периферической крови с помощью метода ДНК-комет в различных группах детского и взрослого населения Беларуси, а также представлены данные изучения полиморфизма генов эксцизионной репарации ДНК в группе пациентов с онкологической патологией по сравнению со здоровым населением. Результаты получены при выполнении заданий ГП «Инновационные биотехнологии» (2007-2011 гг.) и ГПНИ «Фундаментальные основы биотехнологий» (2011-2013 гг.) в лаборатории генетической безопасности Института генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси при участии сотрудников Республиканского научно-практического центра «Мать и дитя» и Республиканского научно-практического центра онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова.

Авторы высоко оценивают научный вклад соисполнителей научно-исследовательской работы из РНПЦ «Мать и дитя»: кандидатов биологических наук|Л. Д. Политыкои О. М. Хурс, младшего научного сотрудника Т. М. Егоровой, проводивших цитогенетическое обследование пациентов. Авторы искренне благодарны ведущему научному сотруднику этого центра, кандидату медицинских наук А. А. Ершовой-Павловой, а также главному врачу Центра гигиены и эпидемиологии Заводского района г. Минска И. Г. Першину и заведующему отделом гигиены труда Н. И Куд-рейко за помощь в организации исследований на базе медсанчасти ОАО «Минский автомобильный завод». Выражаем свою признательность коллективу медсанчасти ОАО МАЗ, возглавляемому В. С. Савочкиным, и персонально заместителю главного врача по лечебной работе Л. П. Юревич и заведующей отделением профилактики О. П. Ломако за содействие в формировании групп обследования из числа добровольцев - рабочих этого предприятия и предоставление образцов крови.

Авторы благодарны заместителю директора РНПЦ онкологии и медицинской радиологии имени Н. Н. Александрова доктору медицинских наук, профессору, член-корреспонденту НАН Беларуси С. А. Красному, кандидатам медицинских наук А. И. Роле-вичу и С. Л. Полякову за плодотворное сотрудничество в области онкогенетики и предоставление образцов биологического матери ала для молекулярно-генетических исследований, а также главному терапевту Отдела первичной медико-санитарной помощи Министерства здравоохранения Республики Беларусь кандидату медицинских наук В. Э. Сушинскому за помощь в формировании группы обследования на базе кафедры геронтологии и гериатрии Белорусской медицинской академии последипломного образования.

Необходимо отметить весомый вклад ведущего научного сотрудника лаборатории генетической безопасности, кандидата биологических наук Н. И. Рябоконь в изучение генетических последствий Чернобыльской катастрофы в популяциях диких грызунов, населяющих загрязненные районы Беларуси. Авторы искренне благодарны Надежде Ивановне за помощь в освоении метода определения ДНК-комет и разработке технологии диагностики геномной нестабильности в лимфоцитах крови человека на основе этого метода. Заслуживают благодарности молодые сотрудники лаборатории М. П. Смалъ и О. П. Романюк, принимавшие участие в экспериментальной работе по исследованию проблем геномной нестабильности и полиморфизма генов репарации ДНК. Выражаем глубокую признательность соавторам ранее опубликованных работ, которые упоминались в данной монографии.

Хотелось бы отдельно поблагодарить зарубежных коллег:

профессора Ирэну Шумелъ (Институт ядерной химии и технологии, Варшава, Польша) за организацию стажировок сотрудников лаборатории в Центре радиобиологии и биологической дозиметрии этого института с целью обучения новым методам клеточной и молекулярной биологии, за регулярные консультации и обмен научной информацией;

профессора Аксану Николаевну Кучер (Научно-исследовательский институт медицинской генетики Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Томск, Россия) за полезное обсуждение полученных результатов, что сыграло положительную роль при их опубликовании в международных и зарубежных изданиях.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >