Генно-регуляторная терапия

Вице-президент АМН Украины академик В. Фролькие считает главной задачей биологической и медицинской науки разорвать порочный круг - «старение приводит к болезням, болезни усугубляют течение старения». Выдвинутая им теория называется генно-регуляторной и объясняет первичные механизмы старения нарушением регуляции работы генов, нарушением последовательности их выключения и включения.

Недавно связь старения и включения-выключения генов была наглядно продемонстрирована на примере печени. В 2007 г. профессор Медицинского колледжа им. Эйнштейна М. Куэрво и ее группа нашли способ предотвратить возрастное ослабление функций печени. Клетки различных тканей с возрастом начинают хуже работать из-за того, что постепенно теряют способность избавляться от дефектных биомолекул, иначе говоря, белковых шлаков. Такие операции осуществляют специализированные внутриклеточные структуры - лизосомы. Это микроскопические пузырьки, заполненные ферментами, которые осуществляют расщепление негодных протеинов и других веществ. Особенно богаты лизосомами клетки печени и почек, которые в первую очередь отвечают за биохимическую очистку организма. Клетки имеют специальные транспортные системы, осуществляющие доставку подлежащих утилизации молекул к лизосомам. Во многих случаях эти функции осуществляют специализированные протеины, так называемые шапероны. Они химически связываются с неисправными молекулами и транспортируют их к рецепторным белкам, находящимся на внешней поверхности лизосом. Однако с возрастом число таких рецепторов постепенно уменьшается. Нью-йоркские ученые создали линию мышей, несущих в своих хромосомах дополнительный ген, кодирующий синтез одного из шапероновых рецепторов. Они сделали так, чтобы этот ген активировался только тогда, когда мышам в пищу добавляли определенные примеси. Таким способом экспериментаторы получили возможность запускать и отключать производство шапероновых рецепторов по своему усмотрению. Трансгенным мышам стали давать эти добавки лишь в шестимесячном возрасте, в котором как раз и начинает снижаться эффективность шапероновой транспортировки неисправных молекул к лизосомам. Оказалось, что печень трансгенных мышей, доживших до 22-26 месяцев, избавляет организм от нежелательных веществ почти ничем не хуже печени их обычных молодых сородичей. Таким образом, отключение гена, кодирующего синтез рецепторов на поверхности лизосом, приводит к старению печени. Включение этого гена продлевает период работоспособности печени.

Лаборатория Стэндфордского университета С. Кима изучала процесс регуляции старения одного из видов нематод - круглых червей длинной в миллиметр с продолжительностью жизни около 2 недель. Сравнивая молодых особей со стареющими, ученые открыли возрастные изменения уровней трех факторов транскрипции - молекулярных «переключателей», которые вводят в действие те или иные гены. Эти изменения влекут за собой открытие генетических каналов, ответственных за старение. Исследователи использовали специальные кремниевые чипы, которые могут определить изменения в генах, для выяснения, какие гены «включались» у молодых и у старых червей. Они обнаружили сотни генов - регуляторов возраста, которые включались и выключались под управлением единственного фактора транскрипции под названием elt-З, который с возрастом начинает доминировать в организме. Чтобы убедиться в том, что именно эти молекулярные «переключатели» являются частью процесса изнашивания организма, исследователи поместили червей в стрессовые для них условия. На нематод воздействовали жарой, радиацией и заражали болезнями. Но ни один из стрессовых факторов не запустил в действие гены, которые, в свою очередь, запускали процесс старения. Это означает, что главные регуляторные каналы, оптимизированные для молодых, начинают закрываться у более взрослых животных. Если старение можно замедлить путем влияния на молекулярные «переключатели» генов, открытие способа влияния на эти гены может стать фундаментальным поворотом в науке.

При старении существенно изменяется соотношение синтеза различных белков, нарушается слаженная работа клетки. Белки - носители жизни. Все ферменты клетки, сократительные элементы, ионные каналы, рецепторы, многие гормоны и др. - все это белки, и все они должны синтезироваться в определенном количестве, в определенном ритме. Например, диабет развивается при снижении синтеза белка - гормона инсулина; рак - при появлении так называемых раковых белков; атеросклероз - при нарушении синтеза белков, переносящих холестерин; старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера) - при синтезе так называемого амилоидного белка в нервных клетках и т.п.

Более того, в процессе старения могут включаться ранее не работавшие, «молчавшие» гены и в клетке начинают появляться необычные белки, которые могут привести ее к гибели. Блокирование нежелательных (при работе клетки в данном органе) генов увеличивало продолжительность жизни экспериментальных животных на 30-50%.

Кроме того, нарушение регуляции генетического аппарата может привести к активации вирусов, которые всегда находятся в клетке. Вирусы, как известно, являются неклеточной формой жизни, способной проникать в живые клетки и размножаться только в них. Однако существуют и провирусы. Они объединены с геномом клетки-хозяина и могут ее не покидать. Предполагается, что они составляют 10-12% всего генетического материала клеток. Наши клетки являются как бы «кладбищем провирусов». Некоторые из них принимают участие в нормальном функционировании клетки. Однако другие в ходе се жизнедеятельности могут включать механизмы, нарушающие деятельность всего генома, синтез белков, становиться причиной гибели клетки. Активность этих нровирусов зависит от состояния других генов, от действия внутриклеточных факторов, неизбежно появляющихся с возрастом. Среди них большое значение имеют продукты внутриклеточного обмена белков и нуклеиновых кислот. Блокирование передачи генетической информации с внутриклеточных вирусов увеличивает среднюю продолжительность жизни животных.

Итак, подавление активности одних генов, усиление - других, открытие ранее не работавших генов или нровирусов определяют варианты гибели клеток. На основании развиваемых представлений В. Фролькисом выдвинута идея о принципиально новом направлении в лечении - генно-регуляторной терапии. Он продемонстрировал ее на примере атеросклероза. Вещества, блокирующие синтез белков, переносящих холестерин, способствующих его переносу из крови в клетку, оказались чрезвычайно эффективными - у животных резко не повышался уровень холестерина в крови, на стенках артериальных сосудов не возникали атеросклеротические бляшки, а также тромбы, т.с. у этих животных не развивался атеросклероз. При недостаточном синтезе белков, выносящих холестерин из клеток, удалось пересадкой одного из генов увеличить их содержание и сдвинуть баланс обмена холестерина так, что атеросклероз не развивается.

Следуя этому направлению, нам придется поискать факторы (например, продукты питания), способные влиять на активность системы генов антиоксидантной защиты.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >