Проблема индикации повышенной радиорезистентности человека под влиянием радиопротекторов и радиомодификаторов

При разработке противолучевых средств один из самых трудных вопросов — доведение исследуемого соединения до статуса медицинского препарата. Для этого каждый препарат должен пройти вторую фазу клинических испытаний. Так как по попятным причинам использовать радиационное воздействие на добровольцах, участвующих в испытании, нельзя, был предложен индикационный подход к оценке специфической эффективности противолучевых препаратов. В этом случае оценка проводится по влиянию РП или радиомодификатора (РМ) на выбранный в опытах на животных индикатор, для которого установлена корреляция его количественной выраженности с противолучевой эффективностью РП или РМ. Индикатор повышенпой под влиянием РП или РМ радиорезистентности находят среди вызываемых испытываемым препаратом различных фармакологических эффектов, тесно связанных с механизмом его противолучевого действия. Для низкомолекулярных РП индикатор повышенной ими радиорезистентности искали среди физиологических и биохимических показателей, как это показано выше. Для высокомолекулярных РМ и цитокинов ориентиром становится включаемый ими сигнальный путь с соответствующими транскрипционными факторами и продуктами активированных генов.

Попытки выявить падежный индикатор повышенной радиорезистентности предпринимались неоднократно. В табл. 7 приведены примеры предложенных разными авторами и для разных РП индикаторов повышенной радиорезистентности самой радиочувствительной и наиболее значимой в патогенезе лучевой болезни кроветворной системы.

Для многих из приведенных в табл. 7 ИПР (исключение составили показатели Д/Ю2, уровни Г-КСФ и ИЛ-6) их информативность не была оценена по критериям достоверности и значимости, что исключает возможность их использования в клинических испытаниях соответствующих препаратов. Обоснованность требования строгой оценки информативности ИПР подкрепляется тем обстоятельством, что для онкомаркеров принята такая же система. Различие заключается только в терминах: достоверности индикатора соответствует специфичность онкомаркера, а значимости — чувствительность. Термины для онкомаркеров, может быть, даже адекватнее отражают соответствующую характеристику показателя и вполне могут быть использованы и для ИПР.

Проблема поиска индикатора/маркера повышенной радиорезистентности была поднята и авторами препарата энтолимод. Изучив экспрессию разных цитокинов, вызываемую энтолимодом через активацию транскрипционного фактора Ж-кВ и сопоставив ее с выраженностью противолучевого эффекта препарата в условиях варьирования доз препарата, они пришли к выводу о том, что наилучшим образом коррелируют с радиозащитным эффектом энтолимода оценки уровня Г-КСФ и ИЛ-6. Блокирование активности этих цитокинов антителами к ним отменяло противолучевой эффект энтолимода. Несмотря па убедительность представленных данных, работа по оценке информативности Г-КСФ и ИЛ-6 как маркеров радиозащитиой эффективности энтолимода должна быть продолжена. Уязвимым местом остается то обстоятельство, что не изучен механизм эффекта: не ясно, как кратковременное (через 1—4 ч), хотя

Индикатор

Используемый РП или РМ

Автор

Применение

в клинических испытаниях

Информативность

Гипокситензия (?/?02)

Индралин

Л.М. Рождественский

-1-

+

Д сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов

Индралин

М.В. Васин

+/-

?

Снижение окислительно-восстановительного потенциала (ДОВП), прирост концентрации свободных сульф гидр ильных групп (ASH)

Цистамин,

аминотиолы

В.Г. Владимиров,

Л.М. Рождественский

+/-

?

Трансферрин, церулоплазмин, SOD, глутатион-S-трансфераза крови,антиокислительная активность плазмы крови

Индометофен и любые другие РП

Л.К. Пулатова, В.Л. Шарыгин

+

7

РНК/ДНК крови, оксидантный потенциал лейкоцитов крови

Индометофен

В.К. Мазурик, В.Ф. Михайлов

-I-

?

Уровень Г-КСФ и ИЛ-6 в крови

Энтолимод

(CBLB-502)

V.I. Krivokrysenko, A.V. Gudkov

+

+

Экспрессия генов белков теплового шока в костном мозге

Беталейкин

В.Ф. Михайлов,

Л.М. Рождественский

и значительное, повышение уровня содержания указанных цитокинов реализует защитный эффект энтолимода: ведь однократное введение экзогенного Г-КСФ не дает благоприятного эффекта, необходим курс лечения. Нерешенным остается вопрос и о надежном ИПР ткани костного мозга для беталейкина как потенциального средства защиты от излучения низкой мощности.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >