Индикация повышенной низкомолекулярными радиопротекторами радиорезистентности организма

Хуже всего обстояло дело с доказательством радиозащитной эффективности переносимых человеком доз протекторов. Перенос эффективных для экспериментальных животных доз препаратов на человека путем расчета дозы на единицу поверхности тела полностью удовлетворить не мог. Требовалась все-таки какая-то непосредственная оценка. Облучать человека, принимающего протектор, естественно, нельзя. Попробовали метод оценки протектора в процессе лучевой терапии онкологических больных. Испытанию подвергались такие протекторы, как цистамин, мексамин и даже газовая смесь для дыхания с 8 %-ной концентрацией кислорода. Эффективность оценивалась по уровню хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови и только при первом сеансе облучения, чтобы не спровоцировать защиту опухоли. Четких доказательств выраженной радиозащиты получено не было, и эти попытки были прекращены.

Более успешной оказалась попытка внедрения в практику лучевой терапии за рубежом радиопротектора (РГ1) амифостина. В эксперименте на животных-опухоленосителях было отработано оптимальное время начала облучения после введения препарата с учетом разницы его накопления и дефосфорилирования при переходе в активную тиольную форму в здоровых тканях и в опухоли. Препарат прошел клинические испытания (правда, не ясно, по какому тесту была оценена его радиозащитпая эффективность) и был разрешен к применению на человеке в качестве хемопротектора и РГ1. Однако широкого применения в практике лучевой терапии онкологических больных амифостин все же не получил.

Наконец, был предложен еще один подход, косвенный, к оценке радиозащитной эффективности протектора у человека, получивший название индикационного. Он был основан на учете механизмов действия РП. Предлагалось использовать в качестве индикатора радиозащитпого действия ведущий фактор состояния повышенной радиорезистентности, сформированной в клетке к моменту облучения. Обратимся к табл. 2

В табл. 2 представлены предложенные разными авторами возможные механизмы радиозащитного действия протекторов. Именно в группе II собраны гипотезы, в которых акцент был сделан на факторе реализации при облучении состояния сформированной ранее повышенной радиорезистентности.

ТаблицаЗ. Группы гипотез механизмов радиозащитного действия радиопротекторов

I

1!

III

Перехват радикалов воды Донорство водорода Донорство электрона Адсорбционная гипотеза Структурная защита Изменение чувствительности у-сайта к у-эндо- нуклеазной активности и ингибирование эндо- экзонуклеазной активности

Гипоксическая Сульфгидрильная Повышенная восстанов- ленность внутренней среды

Эндогенный фон радиорезистентности Антиоксидантная

Биохимический шок Комплексный биохимический механизм Активация системы цАМФ

Координация этапов деградации и синтеза процесса ферментативной репарации ДНК

Так как в основном в центре внимания были протекторы гипоксического и связанного с участием SH-группы механизмов действия, то, естественно, в качестве возможных индикаторов состояния повышенной ими радиорезистентности были выбраны показатели гипоксии (Д/Ю2), уровня свободных SH-групп (ASH) и окислительно- восстановительного потенциала (ДОВП). Греческой буквой А обозначается разница между исходным уровнем показателя и его уровнем после введения протектора или между опытным уровнем (протектор) и контрольным. В опытах на крысах были исследованы корреляции между выбранными индикаторами к моменту облучения и оценкой защитного эффекта после облучения по показателям сохранности жизнеспособных клеток или уровню хромосомных аберраций. Исследовались наиболее радиочувствительные ткани — костный мозг, селезенка, кишечник.

В результате этих исследований наиболее четкая корреляция между индикатором повышенной радиорезистентности и радиоза- щитным эффектом была установлена для показателя Др02 при применении различных препаратов, вызывавших гипоксию, и отдельно при использовании газовой гипоксической смеси для дыхания.

Зависимости частоты гипоксий в подкожной клетчатке собак с Д/Ю больше 20 %

Рис. 3. Зависимости частоты гипоксий в подкожной клетчатке собак с Д/Ю2 больше 20 % (линия 2) и больше 40 % (4), а также выживаемость, %, собак при дотах тотального у-облучения 350 сГр (/) и 400 сГр (3) от дозы иидралина |4|

Затем опыты были перенесены на собак, на которых была установлена корреляция между показателем АрО, в костном мозге и подкожной клетчатке, с одной стороны, и радиозащитным эффектом по тесту выживаемости, с другой стороны, при использовании разработанного в Институте биофизики радиопротектора а-адреноми- метика индралина (рис. 3).

На рис. 3 видна удовлетворительная корреляция между частотой гипоксий в подкожной клетчатке собак и выживаемостью облученных животных при использовании радиопротектора индралина. В дальнейшем метод полярографического измерения р02 в подкожной клетчатке был использован в клинических испытаниях индралина в целях индикационной оценки состояния повышенной радиорезистентности при введении разрешенных доз препарата. Показатель АрОнаряду с другими фармакологическими показателями ответа организма человека на введение индралина был использован для обоснования радиозащитной эффективности переносимых человеком доз препарата. Индралин был официально разрешен к применению на человеке в качестве РП.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >