Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Химия arrow Пестициды и регуляторы роста: прикладная органическая химия

4.3.3. Производные оксазола. Комбинаторная химия

Промышленный препарат тачигарен (2) — высокоактивный регулятор роста и развития риса и сахарной свеклы, являющийся в то же время фунгицидом, который предотвращает развитие гнили у этих растений. При изучении путей его метаболизма в растительных организмах и исследовании биоактивности образующихся при этом метаболитов было сделано следующее открытие. Суть его заключалась в том, что О-гликозид тачигарена (За) обладает регуляторным действием, а И-гликозид (36) — только фунгицидным! Таким образом, тачигарен (2) оказался и прорегулятором и профунгицидом «в одном флаконе».

Тачигарен (2) обладает свойствами регулятора роста растений — стимулирует корнеобразование, повышает урожайность и сахаристость сахарной свеклы, ее устойчивость к низким температурам. Как фунгицид его используют для борьбы с почвенными патогенами (гнилями сахарной свеклы, риса и овощных культур). Производное изоксазола (2) получают реакцией 1,3-циклоприсоединения гидроксиламина к эфирам бутин-2-овой кислоты (1).

Его можно также синтезировать из ацетоуксусного эфира через 3-хлорбутен- 2-овую кислоту.

Методология комбинаторной химии возникла и стала быстро развиваться в 1990-е годы как часть эволюции в общей стратегии открытия новых биологически активных веществ. Стратегия комбинаторной химии основана на технике миниатюризации параллельных синтезов и биоиспытаний, позволяющей получать в растворе (жидкофазный синтез) или на твердых подложках (твердофазный синтез) от сотен до нескольких тысяч новых родственных соединений в день в количестве от 5 мг до 1 г и быстро их тестировать в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ. При автоматизации процедур синтез целых семейств (или «библиотек») веществ требует значительно меньших затрат реагентов при огромном росте производительности. В рамках комбинаторной химии сначала создается тематическая библиотека веществ с выявлением блока «хитов» — соединений с высоким уровнем биоактивности. Из нее затем методом химической модификации формируют так называемую фокусированную библиотеку, позволяющую сделать выборку целевых соединений. На следующей стадии модификации определяются соединения-лидеры, обладающие максимальной полезной биоактивностью. Лидерная группа впоследствии дает соединения — кандидаты в пестициды, а из кандидатов определяется вещество, внедряемое в производство и применяемое на практике.

Типичным примером твердофазного синтеза может служить создание библиотеки 1,3-оксазолидин-2-онов (9), основанное на принципе защитных групп. Твердофазный синтез осуществляют одновременно в многочисленных миниатюрных реакционных ячейках по принципу «тысячи чайных мешочков». В эти ячейки помещают твердые полимерные бусы или порошки, например, из ионообменной полистирольной смолы (4), имеющей химически закрепленную активную группу (темплейт, 5), с которой могут взаимодействовать типовые билдинг-блоки, например 1,2-диолы (6). Для проведения последовательных реакций в каждую из реакционных ячеек добавляют сначала свой изомерный диол и затем свой изомерный изоцианат (7). По окончании образования карбаматов (8) реакционную смесь в каждой ячейке обрабатывают основанием, регенерируя активную группу полимерной подложки (4а).

Образовавшиеся при этом целевые оксазолидины (9) смывают растворителем. В результате параллельного выполнения многочисленных синтезов получают многие сотни производных 1,3-оксазолидинона, которые затем испытывают параллельно на подложке, содержащей соответствующее количество ячеек для биотестов in vitro.

Примером жидкофазного комбинаторного синтеза является получение библиотеки аминов (Ю—16, 20), а также тетра- и пентазамещенных

1,3-оксазолидинов (17—19). Разветвленные синтезы семейств указанных производных интересны для биоскрининга на фунгицидную и гербицидную активность (в частности амиды 20 и эфиры 15). В качестве антидотов гербицидов и регуляторов роста и развития растений потенциально интересны оксазолидины с N-алкил- и N-ацилгруппами (соединения 18 и 19 соответственно).

С помощью принципов и приемов комбинаторной химии за последние 20 лет создано более 30 млн новых органических веществ. Чтобы представить возросший уровень производительности труда современных химиков- синтетиков, достаточно сказать, что за предшествующие 165 лет развития органической химии (начиная с 1825 г.) было синтезировано 10 млн веществ.

Оксазолидин (25) является эффективным антидотом для защиты кукурузы от фитотоксического действия тиолкарбаматных гербицидов. Его включают в состав гербицидных препаратов типа эптама. а получают исходя из реакции Штреккера между ацетоном, аммиаком и НС1Ч. Полученный цианид (21) превращают реакциями гидролиза и этерификации в эфир аминокислоты (22). Этот эфир затем восстанавливают до спирта (23) с помощью ЫА1Н4. Амино- спирт (24) далее циклоконденсируют с ацетоном с образованием циклического аминаля (24). На конечной стадии оксазолидин (24) М-ацилируют хлорацето- хлоридом в присутствии акцептора НС1.

2,4-Диоксопроизводное оксазолидина винклозолин (ронилан, 28) применяют в качестве фунгицида на виноградниках (защита лозы), овощных культурах и землянике. Синтез ронилана основан на реакции [2+3]циклоприсоединения C=N группы изоцианата (27) к 2-гидроксикислоте или ее эфиру (26).

Во многих странах на широком круге сельскохозяйственных культур используется инсектицид фозалон (31), который имеет бензоксазолиновую структуру с дитиофосфатной токсофорной группой. Ядро бензоксазолинона (29) формируют реакцией 2-аминофенола с фосгеном (или с мочевиной). Затем проводят его хлорирование по бензольному фрагменту с последующим N - хл о р м ет и л и р о ва н и с м 6-хлорбензоксазолина смесью формальдегида с соляной кислотой. Полученный таким образом замещенный бензоксазолинон (30) конденсируют с дитиофосфатом натрия.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >
 

Популярные страницы