ВЛИЯНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ДИСФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ, КИСЛОРОДСВЯЗЫВАЮЩИЕ СВОЙСТВА КРОВИ И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

В данной главе представлены результаты изучения функционального состояния эндотелия, показателей кислородтранспорт- ной функции крови, прооксидантно-антиоксидантного состояния и уровня лептина у пациентов с ИМ (на 60-е сутки от начала заболевания) в сочетании с АГ II степени, риском 4, сердечной недостаточностью, ФК 1—II степени (NYI1A) с СД 2-го тина, а также опытов in vitro с небивололом и симвастатином.

Состояние механизмов транспорта кислорода крови в опытах с модификацией L-аргинин-NО-системы in vitro

В данном разделе изложены результаты эффекта (3-блокатора (небиволола) и статина (симвастатина) на механизмы транспорта кислорода крови в опытах in vitro [Глуткина II.В., Пырочкин В.М., 2011; Глуткина II.В., 2013]. В габл. 4.1 представлены данные об эффекте небиволола на показатели кислородтранспортной функции крови. Величина р50 в контрольной пробе составила при стандартных и реальных значениях р11, рС02 и температуры 37,3 (36,7; 38,2) и 28,9 (26,9; 29,0) мм рт. ст., соответственно.

Инкубация с атенололом достоверно не изменяла значения этих параметров. В то же время небиволол увеличивал значения р50реал на 9,1 % (Р < 0,05) при самой низкой концентрации, а последующее 2- и 3-кратное увеличение его концентрации повышало величину р50реал на 16,9 (Р < 0,01) и 27,3 % (Р < 0,01), соответственно, по отношению к контролю, что отражает дозозависимый характер его действия и сдвиг КДО вправо (рис. 4.1). Величина р50 при стандартных значениях pH, рС02 и температуры возрастала на 15,9 % (Р < 0,01) и 19,7 % (Р < 0,01) при концентрации небиволола 60 и 90 мкмоль/л. Также отмечается рост содержания нитрат/нитритов, наиболее значимый при более высоких дозах небиволола в сравнении с контролем (рис. 4.2). Изменения этих параметров отражают активацию Ь-аргипин-ИО-системы, что может быть дополнительным эффективным механизмом регуляции кис- лородсвязывающих свойств крови.

Таблица 4.1

Эффект небиволола на показатели кислородтранспортной функции крови

Параметр

Контроль

Атенолол

Небиволол, мкмоль/л

30

60

90

п

9

9

8

8

5

pH, ед.

7,021

6,986

6,972

6,995

6,966

(7,004;

(6,974;

(6,952;

(6,978;

(6,952;

7,029)

6,991) *

6,978) *

7,028) ч/

6,968) #*

рСО>, мм рт. от.

46,3

45,3

50,8

52,6

53,7

(44,6;

(48,5;

(48,0;

(47,7;

(52,8;

49,4)

53,8) *

52,7) *

54,1) *

54,6) *

р02, мм рт. ст.

24,0

28,0

32,0

35,0

36,0

(24,0;

(24,0;

(29,5;

(31,0;

(36,0;

29,0)

29,0)

34,5)*

42,0) *

38,0) *

SBC, ммоль/л

16,6

17,9

16,85

18,95

19,3

(15,8;

(17,3;

(15,6;

(17,5;

(18,6;

17,4)

18,8)

17,9)

19,95) *

19,7)

SBE, ммоль/л

-8,0

-6,4

-7,45

-4,55

-5,5

(-9,9;

(-8,9;

(-10,51;

(-8,15;

(-6,4;

-6,4)

-5,8)

-5,95)

-3,5) *

-5,1)

ABE, ммоль/л

-8,7

-7,1

-8,45

-5,8

-5,7

(-9,8;

(-9,1;

(-10,35;

(-8,05;

(-6,6;

-6,9)

-6,5)

-7,05)

-4,7) V

-5,3)

ТС02, ммоль/л

26,0

28,9

27,65

30,25

30,0

(25,1;

(26,5;

(25,1;

(26,85;

(29,7;

27,2)

29,7) *

28,9)

31,15) *

30,5)

11СО/ ммоль/л

23,1

25,6

24,45

26,95

26,5

(22,8;

(23,3;

(21,95;

(23,75;

(26,0;

24,3)

26,4)

25,75)

27,9) *

26,90)

Окончание табл. 4.1

Параметр

Контроль

Атенолол

Небиволол, мкмоль/л

30

60

90

502, %

25,6

27,2

34,2

35,75

33,0

(22,6;

(23,4;

(29,95;

(31,85;

(31,8;

33,2)

27,9)

37,15) *

43,4) *

34,0) *

Метгемоглобин,

0,0

0,0

0,20

0,90

1,10

%

(0,0;

(0,0;

(0,15;

(0,70;

(1,10;

0,0)

0,0)

0,30) *

1,05) V*

1,20) 1|/

Р.>0р,,„

37,3

38,7

40,7

43,6

47,5

мм рт. ст.

(36,7;

(37,9;

(39,65;

(41,2;

(47,5;

38,2)

39,4)

43,3) *

48,1) *1|/

48,3) >#

р50СТШ1Д,

23,9

23,8

25,1

27,7

28,6

мм рт. ст.

(22,7;

(23,4;

(24,3;

(26,0;

(28,0;

22,8)

24,4)

26,1)

28,7) *

29,4) *|1

Примечание. Достоверные изменения по отношению к контролю — *; к небивололу в дозе 30 мкмоль/л — |/; к небивололу в дозе 60 мкмоль/л — #.

Кривые диссоциации оксигемоглобииа при реальных значениях pH, рСО) и температуры при инкубации с небивололом в дозе 30 (?), 60 (А), 90 (?) мкмоль/л, контроль — (?)

Рис. 4.1. Кривые диссоциации оксигемоглобииа при реальных значениях pH, рСО) и температуры при инкубации с небивололом в дозе 30 (?), 60 (А), 90 (?) мкмоль/л, контроль — (?)

Изменение концентрации иитрат/нитритов в плазме крови при инкубации с (З-адреноблокаторами

Рис. 4.2. Изменение концентрации иитрат/нитритов в плазме крови при инкубации с (З-адреноблокаторами:

1 — контроль; 2 — атенолол; 3 — небиволол в дозе 30, 60 (4), 90 (5) мкмоль/л; * — достоверные изменения по отношению к контролю; # — по отношению к небивололу в дозе 30 мкмоль/л

В фармакотерапии также широко используются статины, которые являются ингибиторами фермента гидроксиметилглутарил- коэнзим-А-редуктазы и обладают выраженным гиполипидеми- ческим действием [Ап1отас1ел> С. е! а1., 2011]. Данный эффект реализуется посредством снижения синтеза холестерола, блокады мевалоната в печени, сопровождаясь снижением синтеза промежуточных продуктов цепи биотрансформации холестерина [Байн М. сА а1., 2011]. Эффективность статинов связывают не только с подавлением синтеза холестерина, но и с их плейотропными эффектами — уменьшением выраженности ДЭ, синтеза фибриногена, процессов тромбообразования, воспаления и других [Дриницы- на С.В., Затейщиков Д.А., 2005]. В связи с вышеизложенным, представляется важным изучение эффекта симвастатина на кисло- родтранспортную функцию крови.

Показатели кислородтранспортной функции крови при действии симвастатина представлены в табл. 4.2. Величина р50 в контрольной пробе составила при стандартных и реальных значениях pH, рС02 и температуры 35,0 (34,6; 36,2) и 40,3 (38,2; 41,3) мм рт. ст., соответственно. Данный препарат уменьшал значения р50реал до

36,6 (36,4; 37,6) (Р < 0,05) мм рт. ст. при концентрации 100 нг/мл, что отражает сдвиг КДО влево (рис. 4.3). При увеличении его концентрации величина данного параметра также уменьшалась, но не дозозависимо. Величина р50 при стандартных значениях pH, рС02 и температуры достоверно не изменялась, что отражает механизм изменения кислородсвязывающих свойств крови, обусловленных изменением pH, судя по росту его значения. Отмечался также рост уровня нитрат/нитритов в плазме крови на 35,9 % (Р < 0,01), 44,3 % (Р < 0,01), 41,4 % (Р < 0,01) и 41,7 % (Р < 0,01) при дозах 50, 100, 250 и 500 нг/мл, соответственно, в сравнении с контролем (рис. 4.4), что отражает усиление активности L-арги- нин-Ж)-системы.

Таблица 4.2

Эффект симвастатина на показатели кислородтрансиортной функции крови

Параметр

Группа

Контроль

L-арги-

НИН

Симвастатин, нг/мл

50

100

250

500

п

7

6

9

9

9

8

pH, ед.

7,281

7,297

7,805

7,334

7,329

7,345

(7,268;

(7,281;

(7,299;

(7,804;

(7,315;

(7,316;

7,807)

7,385)

7,345)

7,362) *#

7,866) *

7,366)

рСО-2, мм рт. от.

47,5

47,6

47,5

47,4

45,9

42,2

(43,3;

(44,9;

(46,4;

(46,5;

(44,60;

(41,4;

53,4)

48,1)

49,2)

47,80)

48,50)

43,6) #*

рО2, мм рт. ст.

36,0

33,0

31,0

33,0

33,00

32,5

(30,0;

(30,0;

(30,0;

(31,0;

(31,0;

(29,0;

39,0)

37,0)

31,0)

34,0) #

33,0)

35,0)

SBC, ммоль/л

26,00

27.00

28,30

28,10

27,00

27,35

(25,50;

(25,10;

(25,90;

(27,20;

(26,20;

(26,80;

28.60)

28.70)

28,80)

28,50) #

28,50)

27,90)

SBE, ммоль/л

4,30

5,15

6,70

6,60

4,90

5,35

(3,20;

(2,40;

(3,20;

(5,60;

(3,80;

(4,75;

7,60)

6,90)

7,70)

7,50)

7,20)

6,25)

ABE, ммоль/л

3,00

4,30

6,00

5,90

4,30

4,90

(2,50;

(2,00;

(2,90;

(4,50;

(3,40;

(4,05;

6,40)

6,50)

6,80)

6,30)#

6,60)

5,65)

ТС02, ммоль/л

34,4

33,40

34,60

34,70

82,90

32,95

(31,8;

(32,3;

(31,8;

(33,5;

(31,7;

(32,55;

35,2)

34,3)

35,4)

35,4)

35,8)

34,10)

Окончание табл. 4.2

Группа

Параметр

Кон-

L-арги-

Симвастатии, нг/мл

троль

НИН

50

100

250

500

НС02, ммоль/л

32,0

31,65

32,70

32,60

31,1

31,2

(29,9;

(30,1;

(29,9;

(31,9;

(30,0;

(30,95;

33,2)

32,3)

33,5)

33,6)

33,8)

32,15)

502, %

43,1

39,55

37,5

40,3

41,3

42,25

(36,0;

(35,4;

(35,10;

(38,6;

(37,5;

(36,4;

46,50)

43,5)

38,30)

45,7) #

45,0)

48,1)

РЙОреал, ММ рт. СТ.

40,3

38,4

36,8

36,6

37,0

37,3

(38,2;

(37,6;

(35,9;

(36,4;

(35,9;

(35,6;

41,3)

39,4)

38,1)

37,6)*

38,1) *#

37,6) *#

Р50станд. ММ рт. СТ.

35,0

35,1

33,6

34,9

34,6

34,1

(34,6;

(34,1;

(32,9;

(34,5;

(34,5;

(33,3;

36,2)

36,8)

35,5)

35,7)

36,3)

36,2)

Примечание. Достоверные изменения по отношению к контролю — *; к Ь-аргинину — #.

Кривые диссоциации оксигемоглобииа при реальных значениях р11, /;С() и температуры при инкубации с раствором изотонического раствора МаС1 (?) и симвастатином в дозе 100 нг/мл (?)

Рис. 43. Кривые диссоциации оксигемоглобииа при реальных значениях р11, /;С()2 и температуры при инкубации с раствором изотонического раствора МаС1 (?) и симвастатином в дозе 100 нг/мл (?)

Изменение концентрации нитрат/нитритов в плазме крови при инкубации с симвастатином

Рис. 4.4. Изменение концентрации нитрат/нитритов в плазме крови при инкубации с симвастатином:

1 — контроль; 2 — L-аргинин; 3 — симвастатин в дозе 50, 100 (4), 250 (5) и 500 (6) нг/мл; * — достоверные изменения по отношению к контролю; # по отношению к L-аргинину

Гемоглобин является временным транспортным депо для кислорода и в этом качестве обладает рядом свойств, обеспечивающих как процесс интенсивного образования оксигемоглобина, гак и процесс своевременной отдачи О2 [Зинчук В.В., 2003]. Изменения СГК отражают необходимость организма приспосабливаться к постоянно меняющимся потребностям тканей в кислороде, а также степень развивающейся гипоксии и выраженность реакции адаптации к ней.

Существует тесная взаимосвязь между метаболизмом клетки и кислородсвязывающими свойствами гемоглобина, отражающая регуляторный механизм функционирования внутриэритроцитар- ной системы регуляции СГК, реализуемый при участии синтеза N0. Учитывая наличие собственной NO-образующей системы в эритроцитах, можно говорить о ее влиянии на кислородзависимые процессы в условиях in vitro.

Выявленные изменения со стороны механизмов транспорта кислорода кровью, очевидно, связаны с состоянием L-аргинин- NO-системы и, в частности, с NO-синтазой эндотелиального типа, которая функционирует в эритроцитах. Этот механизм может быть дополнительной составляющей в достижении терапевтического эффекта при использовании данных средств. Проведенные исследования демонстрируют новый плейотропный эффект еимваста- тина, осуществляемый через изменение СГК к кислороду за счет образования NO, что необходимо учитывать при проведении адекватной терапии патологии кровообращения.

Таким образом, в экспериментальных условиях т vitro было установлено, что небиволол и симвастатин изменяют кислород- транспортную функцию крови, проявляющуюся в изменении значения р50 и положения КДО. Модификация СГК при действии этих факторов реализуется через автономную внутриэритроцитар- ную систему регуляции кислородсвязывающих свойств крови при участии NO, судя по изменению концентрации нитрат/нитритов в плазме крови.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >