ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФУНКЦИОНИРОВАНИИ МЕХАНИЗМОВ ТРАНСПОРТА КИСЛОРОДА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ

Метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания: патофизиологические механизмы

Наличие патогенетической связи между ожирением, артериальной гипертензией (АГ) и метаболическими нарушениями углеводного обмена послужило основой для выделения их в самостоятельную нозологическую форму — метаболический синдром (MC) [Щупакова А.Н. и др., 2006; Slavic S. et al., 2013; Liang J. et al.,

2013], который представляет собой комплекс метаболических, гормональных, клинических нарушений, включающий ожирение (преимущественно по абдоминальному типу), АГ, дислипидемию и нарушение толерантности к глюкозе [Митьковская I I.II. и др., 2008; Ройтберг Г.Е., 2007; Di Napoli R, Barsotti А., 2009; Lipska K.J., Kosiborod M„ 2012].

Впервые в 1988 г. G.M. Reaven выделил понятие «метаболический синдром X», который включает нарушение углеводного обмена, АГ, ожирение и дислипидемию [Reaven G.M., 1988], а позже данное патологическое состояние N.M. Kaplan (1989) определил как «смертельный квартет». В 2001 г. эксперты АТР предложили устанавливать этот диагноз с учетом не общего, а абдоминального ожирения [Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002; Friedrich N. et al., 2013].

В настоящее время используются три основные группы диагностических критериев MC [Чазова И.Е., 2004; Kalupahana N.S. et al., 2011]. Первая группа, разработанная экспертами Национального института здоровья США, включает абдоминальное ожирение (окружность талии), высокий уровень триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), Л Г, а также высокий уровень гликемии натощак. Вторая группа критериев, предложенная ВОЗ, рассматривает инсулинорезистентность (ИР) за счет выявления повышенного уровня гликемии натощак, или нарушения толерантности к глюкозе, или ее транспорта в ткани при проведении эугликемического гиперинсулинового клэмп-теста, индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² или отношение окружности талии к окружности бедер более 0,9 у мужчин и более 0,85 у женщин. Третья группа сформулирована Американской ассоциацией клинических эндокринологов: избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м²), повышение уровня триглицеридов, холестерина, ЛПНП, повышение АД, уровень гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, анамнестические данные (генетический фактор по поводу СД, сердечно-сосудистой патологии и др.).

Актуальность проблемы МС обусловлена его широким распространением, так как встречается он приблизительно у 20 % населения [Карлова Е.А. и др., 20091. В Европе насчитывается 40-60 млн пациентов с данным синдромом, имеющих высокий риск развития СД 2-го типа [Хуцишвили М.Б., Рапопорт С.И., 2009; Не II. et al., 2013]. Столь широкое распространение данного заболевания обусловлено сочетанием факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии: гиподинамия, высококалорийное питание, ожирение, раннее развитие атеросклероза, высокая заболеваемость АГ при наличии генетической предрасположенности [Berenson G.S., Srinivasan S.R., 2001; Egom E.E., 2012; Aydin S. et al., 2014].

Метаболический синдром увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [jugdutt В.1., 2012; Menown I.В., 2010; Alexander С.М. et al., 2003]. Следует отметить, что частота его встречаемости у пациентов с ИМ до 45 лет возрастает и составляет около 66 % [Zarich S. et al., 2006]. При анализе влияния каждого из компонентов этого синдрома на риск развития осложнений ИМ выявлено, что гипергликемия является независимым предиктором развития кардиогенного шока, а гипергликемия и низкие значения холестерола, липопротеидов высокой плотности — острой сердечной недостаточности [Zeller М. et al., 2005; Kaur J., 2014]. Наличие MC y пациентов с ИМ увеличивает риск развития смертельного исхода в течение ближайших трех лет на 29 % [Levantesi G., 2005]. Стресс, вызванный как соматическими (инфекции, ишемия, голоданис, боль и т.п.), так и психосоциальными (депрессии, тревожное состояние) стимулами, играет важную роль в развитии метаболического дисбаланса в организме [Душкин М.И., Храпова М.В., 2011; Bagherian-Sararoudi R. et al., 2012]. Работы по изучению причин развития МС, определению диагностических критериев заболевания, его осложнений и выработке оптимальных путей лечения в настоящее время проводятся в разных областях клинической медицины, однако отсутствие систематизированного подхода, позволившего бы создать интегративную модель данной патологии, не дает возможности объединить их результаты в единую последовательную концепцию [Колесников Д.Б., Рапопорт С.И., 2008; Levantesi G., 2005; Senter S., Francis G.S., 2009]. Основу генеза MC составляет ИР (нарушение проявления основных эффектов физиологического действия данного гормона, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями, главным образом скелетной мускулатурой). При этом нарушается (в большей степени) неокислительный путь потребления данного углевода — синтез гликогена, что является следствием взаимодействия генетических (дефект инсулиновых рецепторов или пострецепторный) и внешних факторов, особенно формирование андрогенного ожирения и понижение объемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры в результате их вазоконстрикции, что увеличивает путь диффузии глюкозы к клеткам [Ржешевский А.В., 2013; Хуцишви- ли М.Б., Рапопорт С.И., 2009]. АГ является одним из составных компонентов МС и наблюдается более чем у половины пациентов, а органы-мишени у них поражаются гораздо раньше, к тому же их изменения значительно более выражены, чем у пациентов с АГ без МС [Нестеров Ю.И. и др., 2008].

Для инсулина как «атерогенного гормона» одним из наиболее вероятных мест повреждения организма является эндотелий сосудистой стенки, который представляет собой мощную метаболическую систему, выполняющую ряд важнейших функций по сохранению гомеостаза сосудистой стенки, а не только структурного барьера между ней и циркулирующей кровью [Замечник Т.В., Рогова Л.Н., 2012; Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., 2011]. Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса гладких мышц сосудов, поддержание нормальной структуры сосудистой стенки (рост ее клеток, формирование внеклеточного матрикса, взаимодействие между эндотелием и клетками крови, регуляцию хемотаксических, пролиферативных, воспалительных, репаративных процессов в ответ на локальное повреждение [Марков Х.М., 2010]. Данные функции сосудистый эндотелий осуществляет с помощью вырабатываемых и выделяемых биологически активных соединений, среди которых ведущую роль играет монооксид азота (NO) [Calvert J.W., Lefer D.J., 2009]. Функциональное значение эндотелия в норме и при патологии представлено в табл. 1.1. Снижение его уровня в эндотелиальных клетках в силу разных причин резко ограничивает их функционирование.

Многими исследователями показано, что ИР и сопутствующая гиперинсулинемия запускают каскад патологических реакций, тесно ассоциированных с дисфункцией эндотелия (ДЭ), формируют порочный круг, приводящий к метаболическим заболеваниям [Тана- шян М.М. и др., 2010; Polovina М.М., Potpara T.S., 2014]. Эндотелиальную дисфункцию определяют как нарушение равновесия противоположно действующих начал, возникновение «порочных кругов», нарушающих гемоваскулярный гемостаз [Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., 2011].

Таблица 1.1

Функция эндотелия в норме и при патологии [Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., 2011]

Окончание табл. 1.1

Сочетание МС и подагры сопровождается увеличением содержания циркулирующих эндотелиальных клеток, снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, увеличением толщины комплекса интима-медиа, нарастающими параллельно с выраженностью гиперурикемии [Ал-Нувайрах А.А. и др., 2011].

При гипергликемии в результате экспрессии молекул клеточной адгезии па поверхности эндотелиоцитов происходит скопление активированных клеток белой крови, продуцирующих зависимые от кислорода свободные радикалы, что вызывает нарушение микроциркуляции и является причиной расширения зоны некроза у пациентов с ИМ [Кремнева Л.В., Шалаев С.В., 2009].

Недостаточное количество 0₂ препятствует нормальному функционированию тканей и поддержанию внутриклеточного гомеостаза.

При нарушении его адекватной доставки метаболические процессы переходят на анаэробный путь, что приводит к снижению функциональных возможностей жизненно важных органов и повышает вероятность неблагоприятного исхода той или иной патологии [Ливанов ГА. и др., 2010]. В настоящее время показано, что в развитии ряда патологических состояний (атеросклероз, ИБС, СД, АГ, онкологические заболевания) ключевую роль играет увеличение продукции свободных радикалов в организме и развитие ок- сидативного стресса [Азизова О.А. и др., 2011], который опасен тем, что вызывает нарушения в восприятии и передаче сигнала вследствие участия активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в трансдукции сигнала рецепторов и в регуляции активности определенных ферментов [Ванько Л.В., 2010].

ИМ сопровождается оксидативным стрессом, прогрессирующей ДЭ, приводящими к гиперпродукции биологически активных веществ, таких как фактор фон Виллебранда, N0, С-реактивный белок, ферменты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза) [Задионченко В.С. и др., 2009]. Установлена важная роль активных форм кислорода, которые конститутивно генерируются в различных клетках здорового организма, выполняя, благодаря высочайшей химической реактивности и весьма короткой продолжительности жизни, жизненно важную функцию сигнальных внутриклеточных трансдукторов и межклеточных медиаторов для реализации срочной и отсроченной адаптивной перестройки метаболизма в тканях, в том числе в системе кровообращения [Кудряшова Л.В. и др., 2010; Воробьева Е.Н., Воробьев Р.И.,

2005]. У пациентов с ИМ, протекающим на фоне СД 2-го типа, наблюдается увеличение выработки N0 и малонового диальдегида, что сопровождается снижением доставки кислорода к тканям [Кудряшова Л.В. и др., 2010], изменением регуляторных функций N0 в организме (рис. 1.1).

Усиление генерации активных форм кислорода предшествует и способствует прогрессированию таких заболеваний, как атеросклероз, ИБС, АГ, СД [Беленков Ю.Н. и др., 2009]. Определение уровня продуктов окисления оказалось более информативным при установлении взаимосвязи интенсивности оксидативных процессов с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний.

Рис. 1.1. Регуляторные функции N0 в организме и результат их нарушений | Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., 2011]

Кроме того, показано, что классические факторы риска развития данных заболеваний (дислипидемия, АГ, СД) активируют процессы ИОЛ, причем чем больше факторов риска выявляется у пациента, тем более выражено протекают эти процессы [Караман Ю.К. и др., 2010].

В генезе МС важную роль играют механизмы формирования прооксидантно-антиоксидантного баланса организма. Ишемия миокарда и его последующая реперфузия сопровождается активацией свободнорадикальных процессов, а при истощении запаса антиоксидантов данные процессы приобретают неконтролируемый характер, что приводит к прогрессированию повреждения кардиомиоцитов, их гибели, что влечет за собой снижение функциональных свойств сердца [Пристром А.М., Бенхамед М., 2012]. Следует отмстить, что комбинированная терапия, включающая статины (в частности, аторвастатин), у пациентов с ИБС, нарушениями прооксидантно-антиоксидантного баланса в течение 6 месяцев, наряду с коррекцией антиоксидантного статуса, способствует достижению целевых уровней атерогенных липидов, уменьшению количества эпизодов и длительности ишемии миокарда более чем на 50 % [Бондар К.Ю. и др., 2012]. В этом аспекте важно подчеркнуть, что активация процессов ПОЛ при дисбалансе антиоксидантных защитных систем организма может вызывать окисление мембранных фосфолипидов, изменение их состава, увеличение микровязкости и, как результат, нарушение газообменной функции эритроцитов, что приводит к развитию тканевой гипоксии [Браже II.А. и др., 2011].

Одной из основных мишеней окислительного стресса является эндотелий. Избыточная генерация активных форм кислорода неминуемо ведет к потере способности эндотелия адаптироваться к меняющимся условиям гемодинамики, что выражается, прежде всего, в усилении вазоконстрикции. Основой для этого является снижение синтеза и окислительная деградация N0.

Под воздействием активных форм кислорода уменьшается экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, снижается концентрация необходимых кофакторов данного фермента, повышается утилизация NO в стенке сосудов [Forstermann U., Munzel Т., 2006]. Рост продуктов свободнорадикальных реакций в циркулирующей крови и модифицированных липопротеинов при MC влияет на риск развития ИМ [Титов В.П., 2000].

При оксидативном стрессе, с одной стороны, NO теряет анти- атерогенные свойства, с другой стороны, окисленные липиды снижают активность эндогенного NO, а также стимулируют секрецию вазоконстрикторов [Митьковская II.II. и др., 2008]. Основное значение в механизме развития ДЭ имеют окислительный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндоте- лины, АП), а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота, однако глубокие механизмы этих процессов ясны не до конца [Ивашкин В.Т., Драпкина О.М.,

2011]. Важным фактором развития ДЭ является апоптоз эндотелиальных клеток, индуцируемый супероксид-анионами, которые образуются при взаимодействии свободных радикалов с ядерной и митохондриальной ДИК, и нероксинитритом, возникающим при окислении NO [Беленков IO.FI. и др., 2009]. Монооксид азота обладает широким диапазоном плейотропных механизмов действия (рис. 1.2).

Рис. 1.2. Плейотропные механизмы действия оксида азота [Ивашкин В.Т., Дранкина О.М., 20111:

NOS — синтаза оксида азота; L-apr - L-аргинин; L-цит — L-цитруллин; ONOO^- — пероксинитрит; Г'ГФ гуанозинтрифосфат; цГМФ циклический гуанозинмонофосфат; ГЦ — гуанилатциклаза

Состояние систем адаптации при метаболических нарушениях ассоциируется с изменениями гормональной, гуморальной и физической адаптации [Кичигин В.А., 2012; Lancaster G.I., Febbraio М.А.,

2014]. Синергизм патогенетических механизмов данного синдрома, ИБС и АГ определяет скорость развития и тяжесть течения острых форм кардиоваскулярных заболеваний (показатель летальности в остром периоде ИМ в группе пациентов с МС в 2 раза выше) [Статкевич ТВ. и др., 2010].

Гипергликемия и оксидативный стресс сопровождаются образованием модифицированных форм ЛИНИ, при взаимодействии которых с воспалительными клетками (моноцитами, лимфоцитами), эндотелиоцитами происходит образование медиаторов воспаления, провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(3, а-фактора некроза опухоли [Кремнева Л.В., Шалаев С.В., 2009; Matusik Р. et al„ 2012]'.

Секретируемый в жировой ткани адипоцитами и клетками стромы a-фактор некроза опухоли преимущественно реализует свои эффекты локально в местах синтеза: снижает чувствительность жировой ткани к инсулину, стимулирует липогенез и рост адипоцитов, опосредованно вызывает и системные эффекты [Abbate A. et al., 2012; Rotter V. et al., 2003]. Данный фактор принимает участие в развитии воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения при различных заболеваниях как инфекционной, так и неинфекционной природы. Его высокий уровень положительно коррелирует со степенью ИР, что обусловливает способность данного цитокина быть ранним маркером развития СД.

Ряд экспериментальных работ доказывает, что a-фактор некроза опухоли способствует развитию и прогрессированию ИР за счет активации серинкиназы и, как следствие, ослабляет действие инсулина [Ruan И., Lodisch Н.Е, 2003]. Предполагается, что у пациентов с ИМ данный фактор запускает каскад патологических биохимических реакций, приводящих в конечном итоге к индукции клеточного апоптоза кардиомиоцитов [Takaoka М. et al., 2006; Liehn Е.А. et al., 2011]. В частности, этот фактор повышает уровень неэстерифицированных свободных жирных кислот в сыворотке крови, что ведет к ИР [Sierra-Johnson J. et al., 2007].

Показано значение взаимосвязи МС и ДЭ в развитии нарушений регуляции гемореологических и гемостатических процессов у пациентов с острым коронарным синдромом и хронической недостаточностью мозгового кровообращения [Танашян М.М. и др., 2010; Bor-Kucukatay М. et al., 2010]. Повышение продукции активных форм кислорода при СД сопровождается уменьшением эндо- телий-зависимых реакций расслабления вследствие снижения продукции и биодоступности NO и/или других вазорелаксирующих факторов [Болеева ГС. и др., 2014]. Важным фактором развития ДЭ является апоптоз эндотелиальных клеток, индуцируемый супер- оксид-анионами, которые образуются при взаимодействии свободных радикалов с ядерной и митохондриальной ДНК и пероксинитритом, возникающим при окислении NO митохондриальной ДНК, и пероксинитритом, возникающим при окислении NO [Беленков 10.11. и др., 2009].

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме: согласно первой ДЭ вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют ее состояние — гипергликемии, АГ, дислипидемии; согласно второй ДЭ является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии) [Ивашкин В.Т., Драп- кина О.М., 2011].

Гипергликемия, гиперинсулинемия и ИР способствуют развитию атерогенных дислипидемии, оксидативного стресса, активации сосудистого воспаления, нарушению тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, снижению фибринолитической активности крови [Prasad A. et al., 2005]. Компоненты МС не только стимулируют развитие друг друга, но и в значительной степени являются факторами возникновения и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и развития ИБС [Улащик В.С., 2004].

Одним из основных факторов в развитии обменных нарушений при МС выступает абдоминальный тип ожирения (так как повышенное количество висцерального жира сочетается с гипе- ринсулинемией, ИР, АГ, дислипидемией) [Митьковская Н.П. и др., 2008; Oliveros Е. et al., 2014]. Жировая ткань рассматривается не только с точки зрения депо триглицеролов, но и как нейроим- муноэндокринный орган, продуцирующий лептин, цитокины и ади- покины [Балаболкин М.И. и др., 2005; Чагай II.Б. и др., 2008]. Лептин (пептидный гормон), секретируемый преимущественно клетками белой жировой ткани, модулирует интенсивность энергообмена, регулируя потребление пищи, активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций, обладающих периферическими эффектами. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о его многогранной роли в организме человека. Основной физиологический эффект лептина — регуляция содержания липидов в организме.

В клинических исследованиях установлено, что введение данного гормона приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину, а также к увеличению продукции NO в сосудистой стенке [Терещенко И.В., 2001; Sargis R.M., 2014]. Лептин стимулирует функциональную активность лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов и угнетает активность миелопероксидазы, продукцию активных кислородных метаболитов в стимулированном варианте люминолзависимой хемолюминесценции [Орлова Е.Г, Ширшев С.В., 2007]. Проведенные эпидемиологические исследования демонстрируют, что лептин является фактором риска ИМ, геморрагического инсульта [Soderberg S. et al., 1999]. С прогрессированием нарушений углеводного обмена базальный уровень лептина повышается независимо от массы тела и пола пациентов, коррелирует с показателями ИР, что отражает значение лептинорезистентности в процессе формирования СД 2-го типа [Мохорт Т.В. и др., 2007; Li L. et al., 2013].

Зависимость уровня лептина в крови от чувствительности к инсулину (с ее снижением уровень лептинемии выше) отражает участие этого гормона в генезе МС [Терещенко И.В., 2001; Davis С. et al., 2014]. Уровень лептина у пациентов с менопаузальным МС значительно выше, чем в контроле, и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [Ирсаладзе Д.К. и др., 2006]. Действием данного гормона, способствующего выработке эндотелием медиаторов вазоконстрикции (в частности, эндотелина-1) и приводящего к дальнейшим нарушениям внутрипочечной гемодинамики, может быть объяснено отмеченное у пациентов с ожирением увеличение среднего АД, коррелирующего с ростом лептинемии [Сагинова Е.А. и др., 2011]. В этом аспекте следует отметить, что NO участвует не только в регуляции кровотока, но и в модуляции энергообмена в жировой ткани и механизма ИР [Sansbury В.Е., Hill B.G., 2014]. Так, установлено увеличение уровня лептина в жировой ткани мышей с нокаутированным геном NO [Friihbeck G., 1999; Razny U. et al., 2010] показал, что введение данного гормона повышает уровень NO, а в условиях блокады синтеза последнего происходит повышение АД.

В настоящее время обсуждается роль лептина в развитии ИМ и его осложнений. Высокий уровень лептина в плазме крови рассматривают как предиктор развития ИМ независимо от ИМТ [Груздева О.В. и др., 2013; Fung Т.Т. et al., 2001; Vykoukal D., Davies M.G., 2011]. Данный полифункциональный гормон представляет собой полипептид, который продуцируется в жировой ткани и действует на уровне аркуатного ядра, регулируя потребление пищи и вес тела, выполняя важную роль в поддержании энергетического и метаболического гомеостаза, циркулирующего сигнал насыщения [Odegaard J.I., Chawla А., 2013]. Он является плейотропным гормоном, влияющим на ангиогенез, гемопоэз (эри- тропоэтические стволовые клетки) и систему дыхания [Trottier M.D.,

2012]. Наряду с известным влиянием лептина на механизмы энергетического баланса, он принимает участие в регуляции ряда других физиологических функций, в частности, дыхания (наличие специальных рецепторов, активация под действием лептина внутриклеточных каскадов в специфических респираторных областях ствола мозга) [Инюшкина Е.М., 2006]. Легочная ткань содержит рецепторы к лептину (ob-R), которые участвуют в обеспечении дыхательной функции легких. Показано участие лептина в повреждении легких и развитии таких заболеваний, как синдром апноэ, астма и др. [Malli F. et al., 2010]. В ряде работ активно обсуждается вопрос о связи лептина с развитием гипоксии [Snyder Е.М. et al., 2008] и в целом кислородного обеспечения организма.

Анализ центральных и периферических эффектов лептина показывает, что он является нс только гормоном, регулирующим энергообмен, но и фактором риска возникновения ИМ [Бриттов А.II. и др., 2002]. У пациентов с ИБС и АГ отмечены повышенное содержание лептина и С-реактивного белка, тесная взаимосвязь между содержанием в сыворотке крови С-реактивного белка, лептина и окислительной модификацией ЛИНИ [Огуркова О.II., 2009]. Установлена взаимосвязь между уровнем лептина, свободного инсулина и компонентами MC у пациентов с атеросклерозом брюшного отдела аорты и ее непарных висцеральных ветвей, клинически проявляющейся хронической абдоминальной ишемией [Щупако- ва А.Н. и др., 2006]. Уровень лептина коррелирует с содержанием интерлейкина-6, С-реактивного белка у пациентов с ИМ в остром периоде, что отражает участие данного гормона в сигнальном каскаде при ишемии [Бриттов А.Н. и др., 2002]. Пик уровня лептина у пациентов с острым ИМ в течение первых 60 часов от начала заболевания отмечался на 36 часу (18,9 нг/мл) в сравнении с исходным (9,6 нг/мл) [Khafaji И.А. et al., 2012].

Важно отметить, что гипоксия индуцирует экспрессию гена, отвечающего за синтез лептина, как в адипоцитах, гак и нреадипо- цитах [Wang В. et al., 2008]. Выявлены респираторные эффекты лептина при локальном воздействии на разные отделы дыхательного центра, доказано непосредственное участие этого пептида в центральных механизмах регуляции дыхания (реализуются главным образом на уровне трех отделов дыхательного центра: дорсальной дыхательной группы, комплекса пре-Бетцингера и рострального отдела вентральной дыхательной группы) [Инюшкина Е.М.,

2006].

При ?VIC выявлены значительные изменения в миокарде прежде всего ишемического характера, связанные с дисбалансом между резко возросшими потребностями в кислороде и субстрате метаболизма гипертрофированных кардиомиоцитов, сниженным уровнем кровоснабжения, однако с увеличением гипертрофии кардиомиоцитов нарастает несоответствие между массой мышечных волокон и дефицитом системы микроциркуляции, что приводит к срыву адаптационных механизмов [Соколов Е.И. и др., 2009; Fukuoka Y. et al., 2013]. Физические нагрузки и гипоксическое воздействие оптимизируют механизмы ИР за счет активизации гормональной регуляции метаболических реакций и процессов ПОЛ, оказывают выраженное положительное влияние на патогенетические механизмы абдоминального ожирения и уменьшают проявления МС [Елизаров А.Н., Фролков В.К., 2005], что воздействует на систему гемостаза, реологические свойства крови [Митьковская Jl.ll. и др., 2008] и, в частности, на ее кислородсвязывающие характеристики. Оценка функциональной способности системы транспорта кислорода и выявление факторов, ответственных за ее ограничение, являются основными задачами при обследовании пациентов с МС, а знание механизмов адаптации и резервных возможностей сердечно-сосудистой системы у пациентов сданной патологией особо важно для лечащего врача [Соколов Е.И. и др., 2009].

Несмотря на накопление в течение последних лет научных данных о патогенезе и клиническом течении атеросклероза при МС, в кардиологии отсутствует единый методологический подход к его ранней диагностике и лечению [Митьковская Н.П. и др., 2008; Renda G., de Caterina R., 2012; Sergio Z. et al., 2012]. Сложный симптомокомплекс МС, развивающийся при сочетанном влиянии хронического стресса и неправильного образа жизни (малоподвижности и гиперкалорийной диеты), включает многоуровневые нарушения регуляторных систем, что не позволяет определить унифицированный терапевтический подход к лечению этого заболевания [Балаболкин М.И. и др., 2005]. В кардиологической фармакотерапии важными являются методы оптимизации кисло- родгранспортной функции крови [Гацура С.В., Гацура В.В., 2005]. Не перестает быть актуальным поиск средств, выполняющих коррекцию кислородзависимых процессов (кислородтранспортная функция, прооксидантно-антиокеидантный баланс) у пациентов с ИМ. В этом аспекте возможно применение таких препаратов, как Р-адреноблокаторы, статины. Они увеличивают и модулируют экспрессию ферментов с антиоксидантными свойствами (каталазы, пероксидазы) и интермедиаторов с антиоксидантными свойствами, увеличивают окислительную устойчивость ЛПНП, уменьшают захват окисленных форм данных липопротеинов моноцитами и их дифференциацию в макрофаги за счет подавления экспрессии клеточного гена скавенджер-рецспторов CD36 [Дриницына С.В., Затейщиков Д.А., 2005].

В клинической фармакологии широко применяется препарат, который способен увеличить продукцию NO в организме — не- биволол, «атипичный» Р-блокатор, относящийся к третьему поколению, обладающий выраженными вазодилатирующими свойствами [Ignarro L.J., 2004; Pineda A., Cubeddu L.X., 2011]. Однако многие NO-опосредуемые фармакологические эффекты небиволо- ла остаются еще не изученными. В последние годы привлекают интерес многих исследователей NO-зависимые механизмы изменения кислородсвязывающих свойств крови [Bradley Е.Н. et al., 2012; Zinchuk V.V. et ah, 2004].

Высокая терапевтическая эффективность селективных Pj-адре- ноблокаторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известна. Некоторые из них, такие как небиволол, обладают способностью улучшать функциональное состояние эндотелия сосудов, находящихся в условиях окислительного стресса, обусловленного гиперлипидемией [Mollnau II. et ah, 2003], что связано с его способностью предотвращать расщепление эндотелиальной NO-синтазы и активацию НАД-оксидазы нейтрофилов. Известно, что применение небиволола в терапии ИБС и гипертензии дает положительный эффект, реализуемый через СГК [Гацура С.В., Гацура В.В., 2005].

Выявлен NO-зависимый механизм действия статинов на клетки крови. Так, ловастатин снижает агрегацию тромбоцитов, в то время как ингибитор NO-синтазы N^(:-монометил-L-аргинин подавляет проявление этого эффекта [МаГеС/.ку Б. еГ а1., 2011]. Инкубация крови в течение 30 мин с розувастатином (20 нг/мл) приводит к повышению активности эритроцитарной ИО-синтазы, концентрации нитритов в плазме и улучшению кислородтранспортной функции крови, в частности деформируемости эритроцитов, а ингибитор МО-синтазы №-монометил-Ь-аргинин подавляет данный эффект 11лк1о1рЬ В. с1 а!., 2007]. Так, симвастатин в дозе 10-20 мг/сут при 12-недельном применении у пациентов пожилого возраста с СД 2-го типа оказывает выраженный гиполипидемический эффект, в результате чего у 60 % из них были отмечены оптимальные уровни общего холестерина и ЛПНП [Гонохова Л.Г., 2006]. Нормализация концентрации N0 может быть достигнута только при использовании комбинации коэнзима СЬо с симвастатином у пациентов с коронарным атеросклерозом, что, по-видимому, обусловлено положительным действием этих препаратов на эндотелиальную функцию [Чипидзе Г.Э., 2006]. Выявлено положительное влияние полугодового лечения пациентов с сочетанием АГ и СД симвастатином (10-20 мг/сут) в комбинации с антигипертензивной терапией (ингибиторами АИФ и всрапамилом) на метаболизм и содержание в плазме крови «-фактора некроза опухоли, что реализуется независимо от степени его гиполипидемического действия [Сусеков А.В. и др., 2010]. С учетом развития окислительного стресса при данной патологии особый интерес представляют подходы, основанные на регуляции кислородзавиеимых процессов.

В терапии острой коронарной недостаточности необходимо учитывать направленное воздействие энергообеспечивающих и других прогивоишемических средств на транспорт кислорода к ишемизированному миокарду за счет СГК, активации внутриклеточного переноса кислорода к местам утилизации и возможность их коррекции через ЫО-зависимые механизмы [Гацура С.В., Гацура В.В., 2005]. Причиной недостаточного снабжения тканей кислородом могут служить не только изменения жесткости мембраны эритроцитов и их способности проникать в мелкие капилляры, но также изменение конформации гемопорфирина, СГК, меняющих отдачу кислорода в тканях [Браже II.А. и др., 2011].

Дисфункция эндотелия, вероятно, является тем патофизиологическим механизмом, который связывает ИР, окислительный стресс и атерогенез, так как в условиях гипергликемии снижается продукция N0 эндотелиальными клетками, увеличивается образование активных форм кислорода, осуществляя неблагоприятную модуляцию таких эффектов N0, как уменьшение агрегации тромбоцитов, ингибирование экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия, подавление пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшение захвата ЛПНП [Митьковская 11.11. и др., 2008].

Сложность проблемы «метаболического синдрома X» заключается в ее «многопрофильное™», что требует объединения усилий разных специалистов, которое позволит кардинально изменить методы диагностики и лечения, выделить преобладающие механизмы развития заболевания и сформировать адекватные подходы к терапии, снизить количество осложнений, улучшить качество жизни пациентов [Колесников Д.Б., Рапопорт С.И., 2008; Ма- гЬиг А.Р. еФ а1., 2012; Кап§арра Б. еГ а!., 2010]. Несмотря на то что в последние годы отмечается прогресс в изучении механизмов физиологической регуляции кислородзависимых процессов, роль их в развитии метаболического дисбаланса раскрыта недостаточно. Более глубокие исследования в этой области будут способствовать разработке новых подходов к коррекции МС.