РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ

Регуляция активности ферментов является постоянным и необходимым условием для интеграции и регуляции метаболизма. В клеточном метаболизме группы ферментов функционируют совместно последовательными путями, чтобы завершить определенный метаболический процесс, такой как мультиферментный катаболизм глюкозы или мультифермент- ный синтез белка из простых предшественников. В таких ферментных системах продукт реакции одного фермента становится субстратом для следующего.

Не существует единого правила для управления различными типами регуляции в различных ферментных системах. Количество фермента может быть изменено за счет увеличения (индукция) или снижения (репрессия) его синтеза или распада. Регуляция активности ферментов включает ковалентную модификацию молекулы белка (присоединение, например, фосфатной группы к полипептидной цепи), взаимопревращения активной и неактивной формы фермента, конкурентное и неконкурентное ингибирование, регрессию генов, аллостерические модуляторы. В частности, фосфорилирование является главенствующим типом регуляторной модификации: 30-50% всех белков клеток эукариотов подвергаются фосфорилированию.

Индукция синтеза белка-фермента может инициироваться субстратом. Субстрат-индуктор связывается с репрессором, полимером белковой природы, оставляя, таким образом, ген-оператор свободным. В этих условиях структурные гены (участки ДНК, определяющие порядок чередования аминокислот в молекуле белка) свободно переносят свою информацию на иРНК, в результате чего скорость синтеза РНК и синтезируемого фермента увеличивается (рис. 5).

Рис. 5

Схема биосинтеза и биодеградации фермента

Более быстрой реакцией изменения активности фермента является изменение активности уже существующих молекул фермента. В этом случае конечные продукты ферментативной реакции по принципу обратной связи ингибируют начальные этапы этой реакции, являясь отрицательными эффекторами. Например, фермент пируватдегидрогеназа участвует в превращении пирувата в ацетил-КоА; при этом накопление последнего ингибирует активность фермента.

Главнейшей функцией цикла трикарбоновых кислот является снабжение клетки восстановительными эквивалентами для биосинтеза АТФ. Это достигается за счет АДФ; при снижении концентрации АТФ концентрация АДФ увеличивается и служит сигналом для синтеза АТФ. АДФ регулирует одну из ранних реакций цикла трикарбоновых кислот (изо- цитратдегидрогеназа) и способствует повышению ее активности.

Регуляция активности ферментов осуществляется и с участием гормонов. Клетки могут варьировать свою активность за счет повышения или снижения синтеза белков-ферментов. Этот синтез может быть эффективно контролируемым на стадии инициации, транскрипции, трансляции, посттрансляционной модификации и деградации, каждая из которых может быть мишенью действия гормона. Более часто такими мишенями гормонального контроля являются стадии инициации и транскрипции (Devlin Т., 1986).

Гормоны следует рассматривать как эффекторы, активизирующие или ингибирующие ферменты. В частности, изучено влияние адреналина, внеклеточного посредника, на реакции гликогенолиза, объясняющее активацию аденилатциклазы, связанной с плазматической мембраной. Активация аденилатциклазы приводит к повышению уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ):

В свою очередь цАМФ вызывает увеличение скорости гликогенолиза и понижение скорости гликогенеза за счет непосредственной активации цАМФ — зависимой протеинкиназы. Поэтому цАМФ рассматривается как вторичный посредник, передающий сигнал от гормона, первого посредника, на внутриклеточную протеинкиназу. При этом адреналин не проникает в клетку, чтобы оказать метаболический эффект.

Уровень фермента зависит от потребности в нем. Например, при недостатке у крыс молибдена уровень в печени ксантинде- гидрогеназы незначителен, так как этот фермент активен лишь в присутствии молибдена. Также дефицит пиридоксина приводит к снижению синтеза декарбоксилаз аминокислот. В отдельных случаях субстрат может угнетать синтез фермента. Так, глюкоза подавляет синтез пируваткарбоксикиназы — ключевого фермента, необходимого для перевода пирувата в глюкозу.

Изучен феномен синтеза фермента приспособительного характера по отношению к микробной клетке. В частности, пени- циллиназа индуцируется у микроорганизмов в ответ на пенициллин, что является причиной образования резистентных патогенов к данному антибиотику.

Продолжительность жизни ферментов зависит от скорости их синтеза и распада. Так, период полураспада таких ферментов печени, как аргиназа и тирозинтрансаминаза, составляет пять дней и два часа соответственно.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >