Функции и гормоны щитовидной железы

Щитовидной эту железу назвал Томас Уортон в 1656 году. В то время считалось, что она выполняет лишь косметическую функцию, придавая шее более изящную форму. Теперь же мы знаем, что эта железа секретирует два основных гормона, оказывающих разнообразные влияния на обмен веществ и имеющих особое значение для нормального роста и развития [3, 9, 13].

Полностью развитая щитовидная железа состоит из богато васкуляризированных двух долей, соединенных тонкой полоской ткани (перешейком). Это наиболее крупная из желез организма, масса составляет приблизительно 20 г. Она прикрывает переднюю поверхность трахеи, будучи связана с ней соединительной тканью. Каждая доля железы получает кровь из двух источников: верхних тиреоидных артерий и нижних тиреоидных артерий.

Йодтирониновые гормоны (Т₃ и Т₄). В нормальных условиях щитовидная железа в среднем содержит 8 г йода. Организм получает йод главным образом через пишу и воду. Йод также может поступать через неповрежденные кожу и легкие. Суточная потребность организма в йоде зависит от возраста, функционального состояния и места жительства. Взрослому человеку в норме, согласно ВОЗ, йода в рационе необходимо 150 мкг, беременным и кормящим - до 200 мкг, а детям от 50 до 120 мкг. Надежным показателем потребления йода служит его экскреция с мочой. Йод необходим для нормального функционирования щитовидной железы. Он принимает участие в синтезе три- и тетрайодтиронина (Т₃ и Т₄).

С помощью активного насоса, тесно связанного с системой натрий, калий АТФазы базальной мембраны, фолликулярные клетки накапливают йод, причем его внутриклеточная концентрация превышает в 20-25 раз таковой в плазме крови. Этот процесс называют захватом йода. Каждый грамм нормальной щитовидной железы содержит примерно 600 мкг йода. В клетках йодит под действием пероксидазной системы, локализованной преимущественно вблизи апикальной мембраны, быстро окисляется и приобретает реакционноспособную форму. Эта форма йода быстро подвергается ор-ганификации, присоединяясь к аминокислотам и другим внутриклеточным органическим молекулам. Наибольшая часть активногойода присоединяется к молекулам аминокислоты тирозина, входящим в состав белком щитовидной железы в виде тирозильных остатков.

Тиреоглобулин с остатками тирозина

Тиреоглобулин с ДИТ

Г

Тиреоглобулин

сТ₄

Н₂О₂

Коллоид

йодирование

Экзоцитоз

Лизосомы

Биосинтез белка

Кровь

Вторичная лизосома

Рис. 23. Схема синтеза йодтиронинов (ЭР - эндоплазматический ретикулум;

ДИТ - дийодтиронин; Тг - тиреоглобулин; Т₃ - трийодтиронин, Т₄ — тироксин) [2]

Г

.. конденсация

ЭР

Тиреоглобулин

Фолликулярное пространство Na К*-АТФ:аза

Синтез тиреоидных гормонов (рис. 23) начинается с йодирования тирозильных остатков тиреоглобулина по одному или двум возможным участкам молекулы, образуя моно- и дийодтирозины (Ti и Т₂), остающиеся в его составе. Т₂, при этом, изменяет свою структуру таким образом, что возникает возможность конденсации различных йодированных тирозильных остатков. В результате этой реакции образуются три и тетрайодированные тирониновые группы. Содержащий йодтиронины тиреоглобулин затем запасается в фолликулах в виде коллоида. Работа йодного насоса, органификация активного йода, синтез тиреоглобулина - все эти процессы стимулируются аденогипоизным гормоном тиреотропином (ТТГ). Оказавшись в клетке, капли коллоида сливаются с содержащими протеолитическими ферменты лизосомами, которые быстро накапливаются у апикальной мембраны (где происходит эндоцитоз). Тиреоглобулин расщепляется и его йодированные компоненты попадают в цитоплазму. Моно и дийодтирозины быстро дейодируются цитоплазматическими ферментами, а образующиеся при этом молекулы тирозина и йодида могут вновь использоваться для синтеза тиреоглобулина. Молекулы же Т₃ и Т₄ секретируются в кровь. Все эти процессы стимулируются ТТГ. Концентрация йодтиронинов в плазме максимальна вскоре после рождения и за первые годы достигает уровня, который в дальнейшем остается практически постоянным. Хотя заболевания щитовидной железы у женщин встречаются чаще, чем у мужчин, уровень йодтиронинов в плазме, их продукция и обмен не имеют половых различий.

Тиреоглобулин - гликопротеин, содержит 115 остатков тирозина, синтезируется в базальной части клетки и хранится во внеклеточном коллоиде, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками тирозина с образованием моноиодтиронинов (МИТ) и дийодтиронинов (ДИТ). Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием Т₄, а МИТ и ДИТ - с образованием Т₃. Йодтиреоглобулин транспортируется в клетку путем эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т₃ и Т₄.

Попав в кровь Т₃ и Т₄ в основном связываются с белками плазмы. Тироксин обладает высоким сродством к гликолизированному глобулину (тиронинсвязывающий глобулин ТСГ). Тироксин связывается и с преальбумином, а также и с альбуминовой фракцией.

Трийодтиронин транспортируется преимущественно в связанном с ТСГ виде, с альбумином связаны очень малые его количества.

Биологические эффекты. Оба тиреоидных гормона, вызывают одни и те же общие изменения в метаболизме и активности клеток. Наиболее известный эффект этих гормонов - повышение основного обмена во многих тканях. Повышение основного обмена означает рост потребления кислорода и увеличение теплопродукции [8].

Изменения метаболизма в чувствительных к тиреоидным гормонам тканях затрагивают углеводный, жировой и белковый обмен. Эти эффекты определяют влияние Т₃ и Т₄ на рост и развитие организма. Многие эффекты йодтиронинов могут быть не прямыми, а зависящими от взаимодействия с другими гормонами, например катехоламинами. Йодтиронины матери проникают через плаценту лишь в ограниченном количестве, поэтому нормальный рост и развитие плода во внутриутробном периоде зависят главным образом от его собственных тиреоидных гормонов.

Повышение основного обмена под влиянием тироксина после относительно длительного периода возникает в большинстве клеток организма. Наиболее заметными исключениями являются клетки головного мозга, селезенки и яичек. При избытке этих гормонов основной обмен может возрастать на 100 %, а при тяжелом ги-потериозе он способен падать на 50-60 %. Возрастание основного обмена связано с увеличением числа и размеров митохондрий и повышением концентрации внутриклеточных ферментов. Возрастание основного обмена при повышенном уровне йодтиронинов в крови сопровождается некоторым повышением температуры тела и снижением переносимости тепла, что стимулирует механизмы теплоотдачи.

Углеводный обмен. Под влиянием Т₄ и Т₃ возрастает всасывание глюкозы в ЖКТ, поглощение глюкозы периферическими клетками (мышечной и жировой ткани), а также гликолиз, глюконеогенез и гликогенолиз. Однако одновременно усиливается эффект инсулина, стимулирующий гликогенез. Некоторые из этих эффектов связаны с потенцированием действия других гормонов, таких как катехоламины и инсулин.

Жировой обмен. Вследствие общего повышения метаболической активности клеток под действием йодтиронинов в жировой ткани усиливается липолиз, что должно бы приводить к росту концентрации свободных жирных кислот в плазме. Однако эти гормоны стимулируют и окисление жирных кислот в клетках. Таким образом, хотя Т₃ и Т₄ усиливают и синтез, и мобилизацию, и распад липидов, при повышении их уровня преобладает последний эффект, который проявляется общим уменьшением запасов жира в организме, похуданием и снижением концентрацией липидов (триглицеридов, холестерина и фосфолипидов) в крови. При снижении уровня тиреоидных гормонов концентрации холестерина и других липидов в плазме возрастают, а масса тела увеличивается.

Действие Т₃ и Т₄ на жировой обмен частично связано с потенцированием эффектов катехоламинов, которые усиливают липолиз через второго посредника.

Белковый обмен. Влияние йодтиронинов на белковый обмен очень важно для роста и развития организма. Так при гипотиреозе у детей резко нарушается физический рост и ребенок остается низкорослым, несмотря на нормальную концентрацию СТГ в плазме. При гипертиреозе рост ребенка вначале ускоряется, но заращение эпифизов длинных костей происходит раньше, чем нужно и окончательный рост может быть меньше нормального.

В целом тиреоидные гормоны усиливают, как анаболические так и катаболические процессы в сфере белкового обмена, но при избыточном содержании их в крови распад белка преобладает над синтезом. Это обусловливает дефицит белка, что проявляется уменьшением мышечной массы и слабостью, а также снижением массы тела. При падении уровня тиреоидных гормонов задержка азота несколько превышает его выведение из организма, что тоже связано с большим изменением распада белка, чем его синтеза. При этом состоянии не только тормозится синтез белка, но и замедляется его кругооборот. Поэтому как при гипо— так и гипертиреозе нарушается рост, развитие и структурная целостность тканей. Одно из следствий ускоренного распада белка при повышенном уровне Т₃ и Т₄ заключается в том, что в печень поступает большое количество аминокислот - субстрата глюконеогенеза, в результате чего этот процесс усиливается.

Йодтиронины оказывают влияние на функцию соматотропин -соматомединовой оси. Гипотиреоз сопровождается снижением чувствительности соматотрофных клеток гипофиза к таким стимулам как гипогликемия, а также уменьшение печеночной продукции ИФР-1.

Обмен витаминов. Одним из результатов общих метаболических эффектов тиреоидных гормонов является возрастание потребности в витаминах, которые играют важную роль в качестве коферментов. Поэтому при гипертиреозе, несмотря на повышенный аппетит, без дополнительного введения витаминов развиваются авитаминозы. Иодтиронины непосредственно стимулируют печеночный синтез витамина А из каротинов. При гипотиреозе иногда наблюдается повышение уровня каротинов в плазме, что может придавать плазме желтушный оттенок.

Влияние на кости. Тиреоидные гормоны регулируют как резорбцию, так и синтез костной ткани, но первый процесс усиливается в большей степени. Таким образом при избытке Т₃ и Т₄ наблюдается деминерализация костей с повышением риска перелома костей, гиперкальциемия и потеря кальция и фосфора с мочой и калом. Кроме того, ускоряется кругооборот белкового (коллагенового) матрикса кости.

Сердечно-сосудистые эффекты. В результате возрастания основного обмена увеличивается потребность тканей в кислороде и теплопродукция. Это играет важную роль в повышении минутного объема и увеличении кровотока по поверхностным сосудам, что способствует теплоотдаче через кожу. Тиреоидные гормоны могут действовать на сердце, как на прямую, так и путем увеличения хроно- и инотропного эффектов катехоламинов, содержащихся в крови. Они прямо увеличивают силу сердечных сокращений, но этот эффект не всегда одинаков. При небольшом повышении уровня гормонов в плазме сила сокращений возрастает, но при значительном и длительном повышении их концентрации сила уменьшается.

Влияние на ЦНС. Тиреоидные гормоны также необходимы для психического развития. При их недостаточности в период между рождением и зрелостью ребенок остается не только физически отсталым, но и умственно, из-за недостаточного развития межклеточных контактов в головном мозге, гипоплазии нейронов коры больших полушарий и задержки миелинизации нервных волокон. Гипотиреоз у взрослых сопровождается замедлением умственных процессов, ослаблением памяти и потерей инициативности.

Механизмы действия [3, 8]. Йодтиронины легко проникают через плазматические мембраны своих клеток-мишеней и связываются с внутриклеточными рецепторами (рис. 24). Комплекс Т₃ с рецептором взаимодействует с определенными последовательностями димерной формы ядерной ДНК; в результате изменяется скорость транскрипции этих генов в мРНК, а затем - и скорость синтеза новых белков. Ядерный механизм действия, возможно, объясняет существование длительного латентного периода, предшествующего проявлению физиологических эффектов тиреоидных гормонов. Помимо этого изучаться возможные другие, неядерные механизмы действия. Один из них, который раньше приписывали тироксину, заключается в «разобщении» окислительного фосфорилирования в митохондрии, вследствие чего часть энергии, образующейся в процессе окисления, теряется в виде тепла, что проявляется при высоких концентрациях тиреоидных гормонов.

Трийодтироиин (Т₃)

мембранные влияния на транспортные механизмы (например, на транспорт аминокислот)

мембранный рецептор

Ядро

Рис. 24. Механизм действия трийодтиронина (Т₃) [8]

ядерный рецептор

Синтез белка

г"Д транскрипция

митохондрии

повышение обмена веществ

Существует 2 возможных механизмов действия тиреоидных гормонов: 1) прямая стимуляция синтеза белка в митохондриях (увеличивается в размере митохондрии, возрастает содержание и активность многих ферментов в том числе и ферментов дыхательной цепи); 2) прямое действие на транспортные механизмы плазматических мембран (например транспорт аминокислот).

Ряд клеточных реакций на тиреоидные гормоны возникает раньше, чем могли бы измениться процессы транскрипции в ядре; кроме того, обнаружено связывание Т₄ и Т₃ с внеядерными структурами клеток. Было обнаружено связывание этих гормонов с мембранным белком-интегрином, которые опосредует стимулирующее действие тиреоидных гормонов на МАП-киназный каскад и ангиогенез, описанный ранее в главе о механизмах.

Температура

Гипоталамус

сс

аутоотрицательная

обратная связь

ТРГ

эстрогены

глюкокортикоиды

Аденогипофиз

опосредованная отрицатель ная обратная связь

непосред — ственная отрицательная обратная связь

Тиреотропин

Рис. 25. Некоторые факторы, принимающие участие в регуляции продукции тироксина и трийодтиронина (тиреолиберин - ТРГ, СС - соматостатин) [3]

Большинство процессов синтеза и секреции йодтиронинов щитовидной железой регулируется тиреотропином (рис. 25). Он стимулирует поглощение йодида железой (активируя имеющиеся насосы и увеличивая их количество), активирует пероксидазу, йодирование тиреоглобулина и реакцию конденсации. ТТГ стимулирует синтез тиреоглобулина, ускоряя сборку аминокислот. Кроме того ускоряется распад тиреоглобулина на зрелые тиреоидные гормоны и их секрецию. Регуляция секреции ТТГ описана подробно описаны в главе

3.2.1. На щитовидную железу оказывает влияние автономная нервная система. Подобно тиреотропину, катехоламины стимулируют некоторые стороны тиреоидной функции (например поглощение клетками коллоида) через систему аденилатциклазы - цАМФ.

Вопросы для самоконтроля к главе 4

• 1. Что является источником йода, используемого щитовидной железой в синтезе тиреоидных гормонов?
• 2. Перечислите важнейшие гормоны щитовидной железы и опишите процесс их синтеза.
• 3. Укажите, чем отличаются гормоны Т₃ и Т₄.
• 4. Перечислите системные влияния гормонов щитовидной железы.
• 5. Как регулируется уровень тиреоидных гормонов в крови?
• 6. Перечислите основные нарушения функций щитовидной железы.
• 7. Чем отличается гипотиреоз новорожденных от гипотиреоза взрослых?