Влияние ИГКС на рост

БА может замедлять рост детей в препубертатном периоде, однако, итоговый рост во взрослом возрасте у таких детей соответствует генетически обусловленному показателю. Ни в одном из продолжительных контролируемых исследований не показано никакого статистически или клинически значимого влияния на рост терапии ИКГС в дозе 100-200 мкг/сутки. Замедление линейного роста возможно при длительном назначении любого ИГКС в высокой дозе. Дети с БА, получающие ИГКС, достигают нормального роста, хотя иногда позднее, чем другие дети.

ИГКС в виде порошкового ингалятора оказывает супрессирующий эффект в меньших дозах, чем в виде ДАИ со спейсером. Например, будесонид может оказывать супрессирующий эффект в дозе 800 мкг/д в виде ДАИ со спейсером, в то же время будесонид, флутиказона пропионат и бекламетазона дипропионат могут оказать подавляющий эффект уже в дозе 200-400 мкг/д, если они применяются в виде порошкового ингалятора.

Влияние на костную ткань

Нив одном исследовании не было показано статистически значимого увеличения риска переломов костей у детей, получающих ИГКС.

Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Терапия ИГКС в дозе < 200 мкг/сутки (в пересчете на будесонид) не сопровождается сколько-нибудь значимым угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Для более высоких доз также обычно не характерны клинически значимые изменения.

Кандидоз полости рта

Клинически выраженная молочница отмечается редко и, вероятно, связана с сопутствующей терапией антибиотиками, применением высоких доз ИГКС и большой частотой ингаляций. Использование спейсе-ров и полоскание рта уменьшает частоту кандидоза.

Другие побочные эффекты

На фоне регулярной базисной противовоспалительной терапии не отмечено увеличения риска катаракты и туберкулеза.

Как указано выше, результаты исследований последних лет показывают, что длительное применение высоких доз ИГКС не оказывает негативного влияния на плотность костной ткани. По данным зарубежной литературы, при длительной терапии ИГКС (в средней дозе 450 мкг/сут по БДП) никаких побочных эффектов на плотность костной ткани выявлено не было, однако, применение более высоких доз (800 мкг/сут) приводит к торможению процесса образования кости. Согласно данным руководства GINA, прием ИГКС не требует проведения профилактики остеопороза. ИГКС попадают в системную циркуляцию, абсорбируясь из Ж КТ и легких. Из всей дозы только приблизительно 10-40% (в зависимости от способа доставки) осаждается в легких, откуда происходит их полная абсорбция (легочная биодоступность). Остальная часть ингалируемой дозы (60-90%) осаждается во рту, заглатывается и абсорбируется из ЖКТ. К счастью, большая ее доля проходит инактивацию при первом прохождении через печень, и только небольшая порция, пероральная биодоступная фракция, попадает в системный кровоток [ 14] (рис. 8.10). Правильная техника ингаляции, а также использование специальных средств доставки (спейсеров, небулайзеров), полоскание рта после ингаляции уменьшает системную биодоступность и риск нежелательных эффектов.

Длительно действующие |32-агонисты (ДДБА) также являются очень важным классом препаратов и применяются для лечения бронхиальной

Рис. 8.10. Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей

астмы у пациентов с плохо контролируемым течением заболевания на фоне монотерапии ИГКС. Руководство Глобальной стратегии профилактики и лечения астмы (GINA) рекомендует применять ДДБА в комбинации с ИГКС в качестве базисной противоастматической терапии. Высокая эффективность одновременного использования отдельных препаратов с различными механизмами действия определила создание комбинации длительно действующих р2-агонистов и кортикостероидов в одном ингаляторе (Серетид Мультидиск и Симбикорт Турбухалер). Соединение двух препаратов в одном ингаляторе не только увеличивает их эффективность, но и упрощает для пациента выполнение назначений врача, т. к. уменьшается число ингаляций в день, потенциально улучшается комплаенс. Внедрение комбинированной терапии открывало новые возможности для ведения пациентов с любой степенью тяжести и любым уровнем контроля бронхиальной астмы. В связи с этим актуальным представляется сравнение эффективности и безопасности различных комбинаций р2-агонистов длительного действия и ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы у детей и подростков, оценка их влияния на иммунную систему.

В 2005 г. в НЦЗД РАМН была проведена комплексная клиникоиммунологическая оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии у 90 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, страдающих бронхиальной астмой среднетяжелого или тяжелого персистирующего течения. В результате проведенных исследований было установлено, что при неконтролируемом течении бронхиальной астмы применение комбинированных препаратов (Серетида и Симбикорта) с использованием низких и средних доз ИГКС в сочетании с |32-агонистом длительного действия приводит к достоверно более быстрому купированию симптомов БА, улучшению легочной функции и достижению контроля над заболеванием, чем монотерапия ИГКС (флутиказона пропионатом) в высоких дозах. Кроме того, преимущества комбинированной терапии заключаются в простоте применения (хороший комплаенс), низком проценте побочных явлений, значительном уменьшении потребности в неотложной медицинской помощи и позитивном настрое детей и их родителей на проводимое лечение. При проведении сравнительной оценки клинической эффективности Серетида и Симбикорта существенных различий в скорости и выраженности развития эффекта от терапии этими комбинированными препаратами выявлено не было. Препараты обеспечивали длительный контроль над заболеванием и не оказывали негативного действия на сердечно-сосудистую систему. При неконтролируемом течении бронхиальной астмы у детей отмечается повышенный синтез Th2 клетками таких цитокинов, как IL 4, IL 5 и IL 13, и низкая продукция ТЫ клетками IFN у, IL 10 и IL 12, а также гиперпродукция IgE, что подтверждает гипотезу о дисбалансе Thl/Th2 у детей, страдающих БА.

На фоне комбинированной терапии препаратами Серетид и Симбикорт и монотерапии ИГКС (флутиказона пропионат) у детей с атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное снижение уровней IgE, IL 4, IL 13, достоверное повышение уровней IFN 7, IL 10, IL 12 в сыворотке крови по сравнению с исходными данными, что свидетельствовало о переключении превалирования Th2 на ТЫ тип иммунного ответа. Эти данные могут быть использованы для оценки эффективности проводимой комбинированной терапии и мопотерапии ИГКС у детей с атопической БА.

Для изучения влияния ИГКС на костную минеральную плотность было обследовано 20 детей, страдающих бронхиальной астмой тяжелого персистирующего течения, по поводу которого они получали различные ИГКС (беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат) в высоких дозировках на протяжении не менее одного года до начала обследования. Дети не отличались по социальному статусу семьи, пищевым привычкам, двигательной активности.

Все дети на момент первого осмотра достигли критериев контролируемой астмы. Однако, при оценке техники ингаляции только 2 (10%) детей правильно осуществляли ингаляцию препарата, у 18 (90%) пациентов были выявлены многочисленные нарушения. Основные ошибки при использовании ДАИ (особенно у детей младшей возрастной группы) были связаны с плохой координацией момента вдоха и нажатия на клапан баллона — быстрым резким, вместо продолжительного плавного вдоха аэрозоля. Кроме того, никто из детей не применял дополнительно к ДАИ спейсер. Была выдвинута гипотеза, что хороший эффект от терапии может быть связан с системным действием ИГКС (за счет всасываемых из ротоглотки в основной кровоток высоких доз ИГКС). При поступлении в отделение всем детям проводилась оценка костной минеральной плотности методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. У детей с правильной техникой ингаляции костная минеральная плотность была в пределах нормы (Z-score в среднем составил 0,7 SD), у детей, которые выполняли технику ингаляции неправильно, была выявлена остеопения поясничного отдела позвоночника (Z-score в среднем составил -1,5 SD).

В течение следующего года продолжалось наблюдение детей. Они ежемесячно осматривались аллергологом, вели дневники самоконтроля, прошли дополнительное обучение по образовательной программе «Астма-школа» (групповые и индивидуальные занятия).

При обследовании через 1 год дети были разделены следующим образом: в подгруппу I было объединено 18 детей с правильной техникой ингаляции, среди которых было выделено 2 подгруппы (IA и IB). Подгруппу IA составили 16 детей, которые при первом осмотре имели неправильную технику ингаляции и остеопению, подгруппу IB -2 детей, техника ингаляции которых была исходно правильной и костная минеральная плотность была в пределах нормы. В подгруппу II было выделено 2 детей, которые исходно имели неправильную технику ингаляции, остеопению и не смогли приобрести навык правильной техники ингаляции за время исследования.

При повторной денситометрии у детей подгруппы IA плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника достоверно возросла (Z-score в среднем составил 0,06 SD) и не отличалась от возрастной нормы, у детей подгруппы IB минеральная плотность костной ткани оставалась в пределах нормы. В то же время у детей группы II остеопения сохранялась на прежнем уровне (Z-score в среднем составил -1,5 SD).

Следует отметить, что за период наблюдения у всех детей сохранялся контроль над заболеванием. Кроме того, 10 пациентам подгруппы IA (63 %) которые стали правильно осуществлять технику ингаляции и всем пациентам группы IB удалось снизить дозу: 6 детям подгруппы IA — на 30 % и 2 детям подгруппы IB на 50 % от начальной дозы ИГКС.

Также было проведено исследование содержания маркера остеогенеза — костной щелочной фосфатазы — в сыворотке крови у 31 подростка с бронхиальной астмой тяжелого персистирующего течения, которые длительно (не менее 1 года) получали базисную терапию высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (> 500 мкг по ФП), и у 36 подростков, страдающих бронхиальной астмой легкого течения, не получавших базисную терапию или получавших базисную терапию кромонами. Исследование проводилось на аппарате для И ФА «Мультискан» фирмы «Лабсистемс» (Финляндия). Определялся уровень маркера костной резорбции дезоксипиридинолина в моче у 5 подростков с бронхиальной астмой тяжелого персистирующего течения, которые длительно (не менее 1 года) получали базисную терапию высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (> 500 мкг по флутиказону пропионату), и у 7 подростков с бронхиальной астмой легкого течения, не получавших базисную терапию или получавших базисную терапию кромонами. В результате проведенного исследования было выявлено, что уровень костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови и дезоксипиридинолина в моче в группе подростков с тяжелой бронхиальной астмой, получавших длительную терапию высокими дозами ИГКС, и в контрольной группе достоверно не различался, что может свидетельствовать об отсутствии влияния длительной терапии высокими дозами ИГКС на костный метаболизм.

Таким образом, минеральная плотность костей уменьшается при несоблюдении техники ингаляции (за счет системных эффектов всасываемых из ротоглотки в основной кровоток высоких доз ИГКС). В то же время минеральная плотность костей может оставаться в пределах возрастной нормы, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов при соблюдении соответствующей техники ингаляции. Правильная техника ингаляции — это навык, который быстро утрачивается без постоянного контроля, поэтому всем детям необходимо регулярно проходить групповое обучение в «Астма-школе», а также индивидуальные занятия с врачом во время консультаций и визитов, на которых проверяется и оценивается техника ингаляции пациента. Кроме того, очень важным представляется проведение образовательных программ для педиатров с целью повышения их знаний по бронхиальной астме и ее правильному контролю.

Данные об отсутствии влияния высоких доз ИГКС на костную минеральную плотность, а также сохраняющиеся неизменными электрокардиограммы (несмотря на применение высоких доз ДДБА), свидетельствуют о безопасности комбинированных средств, применяемых для лечения детей с БА.

Еще одним важным аспектом сегодняшней астмологии является то, что практические рекомендации и протоколы ведения пациентов с бронхиальной астмой охватывают практически все возрастные категории населения. Однако, особенного контроля над состоянием здоровья требуют беременные женщины и кормящие грудью матери, страдающие бронхиальной астмой персистирующего течения, вне зависимости от степени тяжести болезни. В такое ответственное для себя и малыша время они должны чувствовать себя в безопасности, быть уверенными, что болезнь находится под контролем (см. стр. 443). Добиться этого можно, только используя в качестве базисной терапии ингаляционные глюкокортикостероиды.

В настоящее время доступно не так много данных, свидетельствующих о безопасности применения глюкокортикостероидов у беременных и практически нет наблюдений за кормящими матерями. Список препаратов, разрешенных к применению у этих категорий больных бронхиальной астмой, крайне мал. По эпидемиологическим данным, освещенным в литературе, ингаляционный глюкокортикостероид будесонид, используемый беременными женщинами, не повышает риск врожденных пороков развития плода и не влияет на нормальный исход беременности. Это подтверждают результаты крупных контролируемых рандомизированных исследований. Кроме того, современные протоколы по ведению астмы в период беременности рекомендуют применять будесонид во время беременности, так как возможность появления нежелательных эффектов крайне мала, а риск последствий обострения бронхиальной астмы значительно перевешивает любые проявления нежелательных явлений [ 14 J.

До недавнего времени в распоряжении практикующих врачей были данные о прохождении только оральных глюкокортикостероидов в грудное молоко [15]. Однако, высокий риск побочных эффектов и неблагоприятного влияния на младенца не позволяют рекомендовать эти препараты такой уязвимой категории пациентов. Современные концепции терапии бронхиальной астмы с использованием ИГКС продиктовали необходимость получения сведений о проникновении данных лекарственных препаратов в грудное молоко и возможном влиянии на ребенка. Эта информация имела огромное значение не только для специалистов, разрабатывающих план терапии, но и для самих кормящих матерей, использующих ИГКС.

Anette Fait и соавт. было проведено исследование, определившее концентрации будесонида в грудном молоке и плазме кормящих женщин, страдающих астмой и получающих базисную терапию — ингаляционный будесонид (Пульмикорт турбухалер) [16]. Результаты исследования позволили оценить системное воздействие на младенцев, находящихся па грудном вскармливании.

В открытое одноцентровое исследование было включено восемь кормящих матерей, страдающих бронхиальной астмой, и их дети [16]. Все женщины получали базисную терапию ингаляционным будесонидом в дозе 200 или 400 мкг дважды в день, по крайней мере, 3 месяца. Такие дозы были выбраны как репрезентативные для большинства кормящих матерей с астмой, поскольку этим женщинам, как правило, доза в период беременности и лактации была снижена.

Грудное молоко и образцы плазмы крови для расчета фармакокинетических параметров отбирались через 8 часов после ингаляции будесонида. Для детей экспозиция была рассчитана на основе средней концентрации будесонида в молоке. Концентрация будесонида в плазме крови детей исследовалась через 1-1,5 часа после первого кормления грудью, соответственно, после ингаляции матери ГКС (т. е. близко к ожидаемой младенческой Стах).

Концентрация будесонида в грудном молоке отражала концентрацию будесонида в материнской плазме и всегда была ниже (во всех временных точках для всех пациентов с обеими дозами), поддерживая пассивную диффузию будесонида между плазмой и молоком. Была выявлена прямая корреляция между концентрацией будесонида в плазме крови и грудном молоке (рис. 8.11). Среднее соотношение концентрации препарата в молоке/плазме составило 0,46 (0,428 после ингаляции 200 мкг будесонида и 0,502 при использовании препарата в дозировке 400 мкг). Период полувыведения будесонида в материнской плазме составил от 2,6 до 2,9 часов, а в грудном молоке — от 2,06 до 2,04 часов, после дозы 200 и 400 мкг, соответственно (табл. 8.20). Средняя концентрация будесонида в грудном молоке (Cav) через 8 часов после ингаляции препарата составила 0,105-0,219 нмоль/л, что соответствует 0,0068-0,0142 мкг/кг в сут — чрезвычайно низкой дозе.

Контрольную группу в исследовании составили 37 некормящих женщин, использующих оудесо-пид в дозировке 200 мг один раз в день или 400 мг дважды в день. Фармакокинетические параметры для кормящих женщин сравнивались с данными контрольной группы. Результаты исследования не выявили достоверных различий, хотя в референтной группе отмечалась изменчивость показателей. Учитывая, что проникновение будесонида из материнской плазмы в грудное молоко происходит посредством пассивной диффузии и зависит от концентрации в плазме, полученные в исследовании результаты могут быть приме-

Рис. 8.11. Корреляция между концентрацией будесонида в плазме крови и грудном молоке

о и * ш

  • 0,01
  • 0,1 1 10

Концентрация будесонида в плазме, нмоль/л

Таблица 8.20.

Фармакокинетические параметры будесонида в плазме и грудном молоке

Будесонид 200 мкг дважды в день (и = 4)

Будесонид 400 мкг дважды в день (и = 4)

Плазма

AUC (nmolxh/L)a

2,95 (15%)

5,24 (32%)

Cav (nmol/L)a

0,246(15%)

0,437 (32%)

Cmax (nmol/L)a

0,977 (21%)

1,713(44%)

tmax (min)b

30(12)

20(14)

^i/2 (h)a

2,64(15%)

2,90(19%)

Грудное молоко

AUC (nmolxh/L)a

1,26 (25%)

2,63 (51%)

Cav (nmol/L)a

0,105 (25%)

0,219(51%)

Cmax (nmol/L)a

0,390 (24%)

0,778 (52%)

tmax (min)b

32(20)

43(23)

t1/2(h)“

2,06 (28%)

2,04(11%)

Грудное молоко и плазма

М/Р AUC ratio

0,428 (25%)

0,502 (19%)

Примечание.

а — геометрические значения (коэффициент отклонения);

ь — арифметические значения (стандартное отклонение).

йены к другим ингаляционным/интраназальным формам, содержащим будесонид.

По результатам исследования приблизительная суточная доза будесонида, получаемая младенцем, исходя из средней концентрации в грудном молоке, составила примерно 0,3 % (от 0,28 до 0,29 % в соответствии с величиной ингалируемой дозы будесонида) от суточной материнской дозы. Проводимые расчеты учитывали 100% биодоступность будесо-нида у младенцев при приеме внутрь, в то время как доступность буде-сонида у взрослых при приеме внутрь, по результатам исследований, всего лишь 10 %. Средняя концентрация будесонида в плазме младенцев определялась как 1/600 концентрации препарата в материнской плазме (при предположении о полной биодоступности препарата у младенцев при приеме внутрь). Концентрации будесонида в плазме крови были определены у 5 детей, и все полученные результаты были ниже предполагаемых количественных пределов (0,02-0,04 нмоль/л), что указывает на незначительное количество будесонида, получаемое детьми через грудное молоко.

Это исследование стало первым, определившим концентрации ингаляционных глюкокортикостероидов в грудном молоке. Было обнаружено, что базисная терапия ингаляционным будесонидом у кормящих женщин с бронхиальной астмой в дозировке 200 или 400 мкг дважды в день имеет лишь незначительное системное воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Эти результаты подтверждают необходимость продолжения базисной терапии ингаляционным будесонидом в период кормления грудью.

Результаты исследования позволяют кормящим матерям, страдающим бронхиальной астмой, быть уверенными в безопасности использования современного оптимального противовоспалительного лечения болезни и не беспокоиться о возможности системного воздействия препарата на ребенка.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >