Болезнь Вильсона-Коновалова

ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА

Болезнь Вильсона—Коновалова (БВ), или гепатоцеребральная дегенерация, представляет собой редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляющееся преимущественно в молодом возрасте и характеризующееся избыточным накоплением меди в организме.

Эпидемиология и генетика

В 1912 г. английский невропатолог Самуэль Вильсон описал 12 семейных случаев синдрома прогрессирующей лентикулярной дегенерации, ассоциированной с циррозом печени. Патогенез этого заболевания оставался невыясненным до 1948 г., когда впервые появились данные о повышенном уровне меди в печени и головном мозге пациентов с болезнью Вильсона (БВ). В России изучение гепатоцеребральной дегенерации связано с именем одного из крупнейших отечественных неврологов Н. В. Коновалова.

Ген БВ расположен на 13-й хромосоме, впервые изолирован в 1993 г., первично экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена БВ представляет собой катион-транспортирующий P-тип АТФ-азного протеина.

Частота гетерозиготного носительства гена составляет 1 случай на 90 человек. Болезнь Вильсона—Коновалова распространена повсеместно с приблизительной частотой 30 случаев на 1 млн человек. Частота увеличена в регионах, где существуют близкородственные браки.

К настоящему моменту описано более 40 мутаций гена БВ, что объясняет различную степень нарушения транспорта меди и соответственно различие в клинической картине и биохимических данных в семьях больных Б В. У гетерозиготных носителей гена заболевание не развивается, хотя при биохимическом исследовании выявляются субклинические изменения в метаболизме меди.

Патогенез

Метаболизм меди в организме. Содержание меди в обычной диете составляет 2—5 мг в день. Продуктами с высоким содержанием меди являются: необработанная пшеница, бобы, горох, фасоль, моллюски, шоколад, печень, почки.

В желудочно-кишечном тракте медь активно транспортируется в эпителий проксимальной части тонкой кишки, где часть меди (40—75%) остается в клетке хелатно связанной с белком ме-таллотионейном и экскретируется с фекалиями при десквама-ции эпителия. Другая часть — 25—60% абсорбируется в систему воротной вены. Медь, связанная с белками и аминокислотами, транспортируется по воротной вене в печень, где остается ее значительная часть (около 90%). Лишь небольшая часть альбу-минсвязанной меди (< 50 мкг/сут), минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками.

В гепатоците медь включается в специфические металлоэн-зимы: супероксиддисмутазу, цитохромоксидазу, моноаминокси-дазу. Экспорт меди осуществляется с помощью транспортного белка — церулоплазмина (ЦПЛ), относящегося к альфа-2-фрак-ции глобулинов. Включение меди в ЦПЛ происходит в аппарате Гольджи при участии продукта гена БВ — медь-транспортирую-щего АТФ-азного протеина P-типа, который, как предполагается, также принимает активное участие в лизосомальной экскреции меди.

Механизмами, защищающими гепатоцит от избытка меди, служат детоксикация при связывании ее глутатионом и металле-тионейном, билиарная экскреция с участием лизосом и, возможно, других медь-транспортирующих систем. С желчью экскретируется до 80% всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, которые пре пятствуют ее реабсорбции в тонкой кишке. Этим предотвращается энтерогепатическая циркуляция меди, а ее поступление и выделение становятся практически равными.

В патогенезе ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. В то время как интестинальная абсорбция меди у пациентов с БВ не изменена, отмечается значительное снижение экскреции меди с желчью, в основном за счет лизосомальной фракции, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Снижение экскреции меди связывается с дефицитом или полным отсутствием продукта гена БВ, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и ее последующее выделение с лизосомами в желчь. При этом нарушается процесс включения меди в апоцерулоплазмин, что характеризуется низким содержанием ЦПЛ в сыворотке крови, которое имеет диагностическое, но не имеет патогенетического значения.

Механизмы токсического действия меди. Выступая как про-оксидант, медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий, выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов — глутатиона и витамина Е. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброге-незу.

Накопление меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлупа) приводит к появлению психической и неврологической симптоматики. Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера—Флейшера.

Клиническая картина

Болезнь Вильсона—Коновалова может манифестировать клинической картиной острого и хронического гепатита, фульминантной печеночной недостаточности, цирроза печени.

Острый гепатит. Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии. При биохимическом исследовании определяются измененные функциональные печеночные пробы (ФПП). Указан ные эпизоды самостоятельно разрешаются, и наступает временное клинико-биохимическое улучшение. Из-за острого начала заболевания, а также самостоятельного разрешения часто принимается инфекционная этиология заболевания, хотя серологические тесты оказываются отрицательными.

Исследование на предмет исключения Б В в большинстве случаев не проводится. После клинического «выздоровления» ФПП остаются измененными. При биопсии печени отмечается отек гепатоцитов, единичные некрозы, умеренная лимфоцитарная инфильтрация.

Обнаружение Кумбс-отрицательной гемолитической анемии и низкого уровня мочевой кислоты у больных острым гепатитом неуточненной этиологии должно настораживать в отношении диагностики БВ.

Хронический гепатит представляет собой наиболее частую манифестацию БВ у подростков и молодых пациентов и характеризуется всеми клиническими и биохимическими признаками данного заболевания. Поэтому в круг дифференциальной диагностики этиологических причин хронического гепатита у пациентов моложе 35 лет должна включаться БВ.

Исследование на Б В проводится при наличии неврологической или психической симптоматики, Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, семейного анамнеза по БВ. У половины больных с хроническим гепатитом, обусловленным БВ, определяются кольца Кайзера—Флейшера.

При биопсии печени выявляются: баллонная дистрофия и некрозы гепатоцитов, воспалительная инфильтрация, фиброз портальных трактов, гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, перипортальный стеатоз. Особенностью БВ выступает диссоциация между умеренным повышением уровня аминотрансфераз и наличием выраженных гепатоцеллюлярных некрозов. Ответ этой группы больных на терапию медь-хелатирующими препаратами обычно хороший.

Фульминантная печеночная недостаточность (ФПН) представляет собой редкую и одновременно наиболее неблагоприятную в прогностическом отношении манифестацию БВ. Обычно развивается у подростков и молодых пациентов, приводя к летальному исходу.

Клиническая картина схожа с ФПН, вызванной инфекционными агентами или токсическими факторами, которые, как правило, предполагаются в первую очередь. Характерным для ФПН при Б В является наличие Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, которая развивается при массивном освобождении меди из печени.

Другими биохимическими признаками выступают умеренное повышение уровня аминотрансфераз, нехарактерное для ФПН, вызванной другими причинами, и низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышено содержание сывороточной меди.

Обнаружение колец Кайзера—Флейшера может иметь диагностическое значение, однако их отсутствие не исключает БВ. При биопсии печени определяется микровезикулярный стеатоз, массивные коагуляционные некрозы гепатоцитов, коллапс стромы, пигментсодержащие клетки Купфера, тельца Мэллори.

Пациенты с ФПН как манифестацией БВ не отвечают на терапию медь-хелатирующими соединениями.

Единственным эффективным способом лечения таких больных оказывается трансплантация печени. ФПН описана у пациентов с БВ, которые получали адекватное лечение медь-хелати-рующими средствами, но самостоятельно прекратили их прием на срок 9 мес и более. Последующее быстрое развитие печеночной недостаточности у этих больных делает неэффективным возобновление ранее проводившегося лечения и для таких пациентов возникает проблема необходимости трансплантации печени.

Цирроз печени при Б В может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно. Однако он выявляется у всех больных, имеющих неврологические изменения, связанные с БВ. Клинические проявления цирроза и его осложнения, а также биохимические тесты не отличаются от таковых при другой этиологии цирроза. Исключать БВ у больных циррозом необходимо при наличии следующих признаков: молодой возраст пациентов, нейропсихическая симптоматика, Кумбс-отрицате-льная гемолитическая анемия, кольца Кайзера—Флейшера, семейный анамнез по Б В.

Неврологические изменения обычно выявляются на втором-третьем десятилетиях жизни. Начинаются незаметно с появления одного симптома, далее заболевание прогрессирует, и присоединяются: дизартрия, неуклюжесть, тремор, повышенная саливация, нарушение походки и маскообразное лицо. Примерно у 6% больных (что в 10 раз выше, чем в популяции) отмечаются эпилептические припадки.

Ригидность с явными признаками паркинсонизма, сгибательные контрактуры, большие эпилептические припадки и мышечная спастичность встречаются менее часто и в основном на поздних стадиях заболевания. Познавательная функция обычно сохраняется, несмотря на выраженную неврологическую симптоматику. В последнее время выделяют три группы неврологических симптомов (табл. 20), которые соотносятся со структурными изменениями по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).

При адекватной терапии медь-хелатирующими препаратами неврологическая симптоматика значительно уменьшается.

Таблица 20

Соотношение неврологических симптомов БВ с данными МРТ

Неврологические симптомы

Изменения поданным МРТ

• 1-я группа — псевдопаркинсоническая
• ? Брадикинезия.
• ? Ригидность.

Дилатация третьего желудочка

• ? Нарушение познавательной функции
• 2-я группа — псевдосклеротическая
• ? Атаксия.
• ? Тремор.

Очаговое поражение таламуса

• ? Снижение функциональной способности
• 3-я группа — дискинетическая
• ? Дискинезия.

Очаговое поражение скорлупы (putamen) и «бледного шара» (globus pallidus)

• ? Дизартрия.
• ? Синдром органических изменений личности

Психические изменения отмечаются примерно у трети пациентов с БВ.

Психические изменения выявляются практически у всех пациентов с неврологической симптоматикой, обусловленной БВ, и тяжесть психических симптомов коррелирует с тяжестью неврологических изменений. Ранними симптомами выступают изменение поведения, снижение работоспособности и способности к обучению (у детей — отставание в изучении школьной программы).

Позднее присоединяются изменения личности, лабильность настроения, повышенная эмоциональность, импульсивное и антисоциальное поведение, депрессия, которая может вести к суицидам, гиперсексуальность.

Шизоидоформный психоз, большая депрессия, патологический страх развиваются редко.

Всем пациентам с психическими симптомами, у которых определяются признаки неврологических нарушений или заболевания печени, имеющим семейный анамнез по Б В или рефрактерным к традиционной терапии, рекомендуется проводить скрининг на БВ. Психическая симптоматика значительно уменьшается или полностью разрешается при проведении терапии медь-хелатирующими препаратами.

Офтальмологические изменения. Кольца Кайзера—Флейшера, описанные независимо друг от друга двумя немецкими офтальмологами — Кайзером в 1902 г. и Флейшером в 1903 г., — представляют собой золотисто-коричневое или зеленоватое окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы. Они состоят из электронно-плотных гранул, содержащих медь и серу. Их формирование обычно начинается с двух пятен на 6 и 12 часах, которые вытягиваются и замыкаются в кольца. Кольца Кайзера-Флейшера могут определяться при обычном осмотре, однако наиболее точным методом их диагностики является исследование в щелевой лампе.

Кольца Кайзера—Флейшера выявляются у 90% больных, имеющих неврологическую симптоматику Б В, и только у половины пациентов с заболеваниями печени, обусловленными Б В. Кольца Кайзера—Флейшера не патогномоничны для БВ, они выявляются также у больных с хроническими холестатическими заболеваниями печени, такими как внутрипеченочный холестаз у детей, парциальная билиарная атрезия, первичный билиарный цирроз.

При БВ встречается также «подсолнечная» катаракта, которая обычно обнаруживается при наличии колец Кайзера—Флейшера. Представляет собой зеленый или золотистый диск в передней капсуле хрусталика с радиальными «лепестками» из задней капсулы, который не вызывает нарушения зрения. Разрешается более быстро, чем кольца Кайзера—Флейшера, при проведении медь-хелатирующей терапии.

Гематологические изменения. Острый внутрисосудистый гемолиз часто ассоциирован с БВ и может представлять собой манифестацию заболевания у 15% больных. Развитие гемолиза связывается со значительным поступлением меди из печени в кровь, где, попадая в эритроциты, медь выступает как прооксидант. Гемолиз (обычно преходящий) может предшествовать печеночной манифестации Б В на протяжении нескольких лет. Поэтому всем подросткам и молодым пациентам с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией рекомендуется проводить скрининг на Б В.

Другими гематологическими изменениями служат коагулопатия в результате снижения синтеза факторов свертывания крови, лейкопения и тромбоцитопения у больных циррозом, обусловленным БВ.

Изменения почек. Различные нарушения функции почек ассоциированы с БВ. Снижается величина гломерулярной фильтрации, развиваются проксимальные тубулярные дефекты, которые связаны с токсическим эффектом меди на почечные тубулярные клетки и проявляются аминоацидурией, глюкозурией, урикозурией, гиперфосфатурией и гиперкальциурией. Дистальный ренальный тубулярный ацидоз служит предрасполагающим фактором к развитию нефролитиаза, который встречается у 16% пациентов с БВ. Нефролитиаз, в свою очередь, дает высокую частоту микрогематурии у этих больных.

Терапия медь-хелатирующими препаратами у большинства пациентов приводит к улучшению почечной функции. Вместе с этим сама терапия D-пеницилламином ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами со стороны почек, такими как нефротический синдром и синдром Гудпасчера.

Изменения костно-суставной системы. Более чем у половины пациентов с БВ при обычном рентгенологическом исследовании наблюдается остеопения, обусловленная остеомаляцией и (или) остеопорозом. Эти изменения, вероятно, связаны с ренальными тубулярными дефектами (гиперкальциурия и гиперфосфатурия).

Артропатия наблюдается у 25—50% пациентов, чаще в возрасте старше 20 лет. Вовлекаются крупные суставы — бедренный и коленный, суставы запястья и позвоночника. При рентгенологическом исследовании определяются дегенеративные измене ния: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости.

Изменения со стороны других органов и систем

Сердечно-сосудистая система. Изменения на ЭКГ обнаруживаются у 34% больных. Они включают гипертрофию левого или обоих желудочков, синдром ранней реполяризации, изменение сегмента ST и зубца Т, аритмии. У 19% больных наблюдается ортостатическая гипотензия.

Желчевыделительная система. Цирроз печени и гемолиз при Б В создают предпосылки для развития холелитиаза, частота которого выше, чем в популяции. По составу камни чаще всего оказываются пигментными или холестериновыми.

Эндокринная система. Отмечается отсроченное половое созревание, гинекомастия, аменорея, высокая частота самопроизвольных абортов. Описаны случаи гипопаратиреоза, интолеран-тности к глюкозе, изменения гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета.

Дерматологические. Достаточно редкими, но характерными изменениями являются голубые лунки у ногтевого ложа. Описаны также гиперпигментация кожи и acanthosis nigricans.

Диагностика

Клиническая картина заболевания полиморфна. В 40% случаев заболевание дебютирует с печеночной патологии, в 40% — с неврологической патологии и в 20% случаев — с психических нарушений.

Заподозрить БВ у пациентов в возрасте от 3 до 40 лет позволяет наличие следующих признаков и симптомов:

• ? необъяснимое увеличение аминотрансфераз;
• ? неуточненная этиология ФПН, хронического гепатита, цирроза печени;
• ? неврологические изменения неустановленной этиологии: изменение поведения, некоординированность, тремор, дискинезия;
• ? психические симптомы в комбинации с неврологическими изменениями или признаками заболевания печени, а также рефрактерность к традиционной терапии;

• ? кольца Кайзера—Флейшера, определяемые при обычном исследовании;
• ? необъяснимая приобретенная Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия;
• ? семейный анамнез по БВ.

Диагностические тесты

Церулоплазмин (ЦПЛ). Определение уровня ЦПЛ используется как скрининг-тест, наряду с обнаружением колец Кайзера-Флейшера, в диагностике БВ. Нормальная концентрация в сыворотке крови 20—40 мг/дл. Содержание ЦПЛ снижено (менее 0,20 г/л) у 90% всех пациентов с БВ и у 85% с печеночными манифестациями БВ. Сниженный уровень ЦПЛ характерен, но не патогномоничен для БВ. Нормальный уровень ЦПЛ у 15% больных с печеночной манифестацией Б В объясняется тем, что ЦПЛ относится к «реактантам острой фазы», и при выраженном воспалении в печени увеличивается его синтез. У таких пациентов снижение уровня ЦПЛ ассоциировано с уменьшением активности воспалительного процесса в печени. Уровень ЦПЛ также снижается по отношении к исходному при проведении медь-хе-латирующей терапии.

Нормальные значения 24-часовой экскреции меди с мочой составляют менее 40 мкг/сут. У большинства больных с клиническими признаками БВ эти значения превышают 100 мкг/сут, а при ФПН составляют 1000 мкг/сут и более.

Пациенты с бессимптомным течением Б В имеют нормальные показатели экскреции меди с мочой. Тест не используется в качестве скрининга, однако пригоден для подтверждения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения. В начале лечения экскреция меди с мочой значительно повышается и достигает уровня от 2000 до 5000 мкг/сут.

Нецерулоплазминовая медь сыворотки вычисляется как разность между общим уровнем меди сыворотки крови и церулоплазминовой медью (0,047 мкг меди содержится в 1 мг церулоплазмина).

Нормальные значения нецерулоплазминовой меди, т. е. связанной с сывороточным альбумином, аминокислотами или транскупреином, лежат в пределах от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у пациентов с БВ уровень нецерулоплазминовой меди значительно повышен и может составлять более 50 мкг/дл. При этом общий уровень меди сыворотки крови остается в пределах нормальных значений (менее 80 мкг/дл) за счет снижения церулоплазминовой меди.

Биопсия печени. При обычном морфологическом исследовании специфические изменения не определяются. Гистохимическое исследование, направленное на выявление медь-содержащих веществ, например окрашивание рубеановой кислотой или роданином (орсеином), позволяет качественно определить повышенное содержание меди в ткани печени. Однако эти методики не обладают достаточной чувствительностью. В качестве диагностического метода используется определение количественного содержания меди в печени. Нормальное содержание меди в ткани печени 15—55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени. У пациентов с БВ эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г. Тест является дополнительным в диагностике БВ. При развитии цирроза печени выявляются ложные дольки с фиброзными тяжами вокруг них. Могут также наблюдаться гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, отложение темного пигмента в отдельных гепатоцитах. У больных с циррозом печени, обусловленным БВ, не отмечено увеличения частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Включение изотопа меди в ЦП Л. Тест не применяется как скрининг и обычно проводится для подтверждения диагноза в сложных для диагностики случаях.

Генетическое исследование. Применение ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз БВ. Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена БВ. В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают Б В, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа за или против диагноза Б В. Если дефектный ген выявляется в гомозиготном состоянии, то проводят лечение медь-хелатирую-щими препаратами, которое может быть начато в возрасте трех лет и старше.

Лечение

Диета. Назначают диету, направленную на уменьшение поступления меди в организм:

• ? исключаются продукты с высоким содержанием меди;
• ? используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди (> 0,2 ppm);
• ? исключается использование нетестированной воды и несмягченной воды.

Лекарственная терапия. Проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза Б В или выявления гомозиготного носительства дефектного гена и служит залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям с развитием летального исхода.

D-пеницилламин. В 1955 г. Walsche предложил использование аминокислотного деривата, идентифицированного в моче больных, получавших пенициллин, для лечения Б В. До сих пор этот препарат остается средством выбора и «золотым стандартом» в лечении БВ.

D-пеницилламин оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой; индуцирует синтез металлотионейнов и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Другими механизмами действия D-ne-ницилламина служат ингибирование синтеза коллагена, увеличение внутриклеточного уровня редуцированного глутатиона, уменьшение воспалительной реакции. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает его абсорбцию.

Учитывая то, что D-пеницилламин оказывает антипиридок-синовый эффект, к терапии необходимо добавлять витамин Вб в дозе 25 мг в день внутрь.

Схема лечения D-пеницилламином. Начальная фаза (до одного года). До начала лечения необходимо исследовать 24-часовую экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата составляет 250—500 мг в день, разделенных на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличивают до 1—2 г в день (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повышается до значений 2000—5000 мкг за 24 ч. Дозы, превышающие 2 г в день, требуются редко. После достижения клинического улучшения, которое наступает в течение нескольких месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию. В течение первых 2 мес лечения каждые 2 нед, далее ежемесячно в течение полугода контролируют клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии).

Поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75—1,25 г в день. Экскреция меди с мочой падает до 500—1000 мкг в сутки. Ежегодно проводится исследование колец Кайзера—Флейшера с помощью щелевой лампы. При адекватном лечении происходит их уменьшение и полное исчезновение у 80% больных через 3—5 лет после начала лечения.

Триентин используется с 1969 г. как альтернативный медь-хе-латирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилла-мину. При переходе на триентин большинство из побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1 —2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимается натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.

Тетратиомолибдат рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин. В настоящее время имеются ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Механизм действия тетратиомолибдата — образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Суточная доза составляет 120—200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Цинк. Использование цинка при БВ основано на его способности увеличивать синтез металлотионейна в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема. Препарат назначается между приемами пищи. Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми явля ются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и как поддерживающая терапия у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медь-хелати-рующими препаратами.

Трансплантация печени. Показаниями к трансплантации печени при Б В являются ФПН, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией, а также прогрессирование печеночной недостаточности при хроническом гепатите или циррозе печени, не корригирующейся медикаментозно. Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.

Генная терапия. В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена Б В нормальным. Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос остается пока предметом дискуссии.