Первичный склерозирующий холангит

• ? лекарственный гепатит;
• ? аутоиммунный гепатит;

• ? хронический гепатит С;
• ? алкогольный гепатит;
• ? саркоидоз.

Лечение

Патогенетическое лечение. Ввиду того что причина, ведущая к развитию ПБЦ, остается неизвестной, проведение этиотропного лечения не представляется возможным. Целью патогенетической терапии служит замедление прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности и повышение качества жизни больного. На сегодняшний день наиболее эффективным средством считается урсодеоксихолевая кислота (УДХК), рассматривающаяся в качестве препарата выбора при установленном диагнозе ПБЦ. Применение иммуносупрессивных препаратов дает неоднозначные результаты. Эффективность и побочное действие основных лекарственных средств, используемых (или применявшихся ранее) для лечения ПБЦ, суммированы в табл. 16.

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Из всего арсенала лекарственных препаратов, применяемых для патогенетического лечения ПБЦ, УДХК представляется наиболее эффективным (уровень доказательности А с позиций доказательной медицины). Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследований, в большинстве из которых доза препарата составляла 13—15 мг/(кг • сут).

Ежедневный пероральный прием урсосана в дозе 12—15 мг/(кг • сут) оказывает положительное влияние на уровни билирубина, ЩФ, трансаминаз, IgM. На фоне приема УДХК уменьшается зуд и увеличивается время до развития декомпенсации и направления на трансплантацию печени. Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени.

Наиболее вероятным представляется цитопротективный и холеретический эффект урсосана вследствие вытеснения пула токсичных гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами желчных кислот в подвздошной кишке.

Цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется в предотвращении выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-у).

Урсодеоксихолевая кислота — безопасный препарат, практически не имеющий побочного действия. Возможно некоторое послабление стула. Общепринятой дозировкой считается 13—15 мг/(кг* сут). Имеются указания на усиление эффекта при использовании повышенных доз — до 20 мг/(кг • сут).

Курс лечения должен быть длительным — от нескольких лет или пожизненно. Совместный прием УДХК и колхицина позволяет получить дополнительный эффект.

Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исключения дополнительных причин поражения печени, и в первую очередь перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ.

Таблица 16

Лекарственные препараты, используемые в лечении первичного билиарного цирроза печени

Кортикостероиды не влияют на течение заболевания, ускоряют развитие остеопороза.

Усиленная резорбция костной ткани важнее преходящего улучшения биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов нежелательно.

Определенные надежды связываются с новым стероидным препаратом будесонидом, оказывающим минимальное системное действие. Окончательная оценка эффективности кортикостероидов при ПБЦ требует проведения развернутых рандомизированных контролируемых исследований.

Азатиоприн, с успехом применяющийся при АИГ, практически не оказывает влияния на клинические, биохимические и гистологические показатели, а также на выживаемость больных ПБЦ.

Циклоспорин. Первые обнадеживающие результаты не получили подтверждения в большом рандомизированном контролируемом исследовании. Применение циклоспорина ограничивается его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом. В настоящее время препарат не используется как средство монотерапии ПБЦ.

D-пеницилламин является препаратом, выводящим медь с мочой, обладает некоторым противовоспалительным эффектом. В терапии ПБЦ неэффективен. Более чем у четверти больных развиваются серьезные побочные эффекты.

Метотрексат. Предварительные попытки перорального применения препарата в дозе 15 мг в неделю у небольших групп пациентов дали определенные положительные результаты, однако недавно подведенные итоги рандомизированных контролируемых исследований не столь оптимистичны. Основным побочным эффектом метотрексата при длительном применении может быть развитие легочного фиброза, что обусловливает усугубление исходно имеющихся фибротических изменений легких у больных ПБЦ. Фиброз печени, наблюдающийся при лечении метотрексатом псориаза, не имеет практического значения при ПБЦ.

При сравнении эффективности монотерапии УДХК и комбинации УДХК + метотрексат у больных ПБЦ дополнительного положительного эффекта метотрексата не отмечено.

Применение метотрексата у пациентов с отсутствием биохимического ответа на прием УДХК оказывается эффективным.

Другие препараты. Имеются ранние данные о некотором улучшении параметров активности ПБЦ на фоне лечения хлорамбуцилом, но серьезные побочные эффекты заставили отказаться от дальнейшего применения препарата. Предварительные результаты изучения стимулятора белкового синтеза малотилата и применяющегося при реакции «трансплантат против хозяина» талидомида не свидетельствуют об их перспективности.

Отсутствие единого подхода к терапии ПБЦ служит отражением неполного понимания патогенеза заболевания. Несмотря на отсутствие однозначных доказательств, что лекарственная терапия влияет на естественное течение ПБЦ, индекс эффектив-ность/риск при использовании УДХК, метотрексата и колхицина выше, чем при альтернативном подходе — без лечения (с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени).

Трансплантация печени остается методом выбора у больных ПБЦ на стадии декомпенсированного цирроза. Обычно в качестве кандидатов на трансплантацию рассматриваются пациенты с уровнем сывороточного билирубина выше 10 мг/дл и сывороточного альбумина ниже 2,8 г/дл или с такими признаками декомпенсации, как повторное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, резистентный асцит или печеночная энцефалопатия, тяжелый остеопороз со спонтанными переломами костей, кахексия. Некоторые больные могут быть включены в лист ожидания даже на доцирротической стадии при наличии у них резистентного к лечению зуда, инвалидизи-рующей слабости или тяжелого остеопороза.

Пятилетняя выживаемость больных после трансплантации в крупных центрах достигает 85—90%, что рассматривается как очень хороший показатель.

У значительного количества больных (до 15%) наблюдаются гистологические признаки посттрансплантационного рецидива ПБЦ, которые, однако, в ближайшие годы не сопровождаются клинической симптоматикой. Есть основания полагать, что применяемые в посттрансплантационном периоде иммуносупрессоры препятствуют прогрессированию заболевания.

Симптоматическая терапия

Лечение кожного зуда. Патогенез зуда при холестазе вообще и при ПБЦ в частности остается неясным. У многих пациентов значительного снижения интенсивности зуда можно достичь на фоне применения УДХК (урсосана), хотя и этот препарат, наряду с остальными, не является универсальным для купирования кожного зуда.

Для купирования зуда предложены разнообразные методы, как основанные на предполагаемых патогенетических механизмах, так и эмпирические. Антигистаминные средства редко помогают на ранних стадиях заболевания при несильном зуде. Их действие, вероятно, обусловлено индукцией сна.

Холестирамин (неабсорбируемая смола), связывающий желчные кислоты в кишечнике, должен назначаться в достаточно высоких дозах (от 3 до 12 г/сут), что обусловливает его плохую переносимость некоторыми больными. Гидрохлорид колестипола (смола аммония) эффективен как холестирамин, может использоваться у больных, которые не могут принимать холестирамин из-за его вкусовых качеств. В настоящее время в РФ холестирамин и колестипол не зарегистрированы.

В отдельную группу можно выделить препараты — индукторы печеночного микросомального окисления. Фенобарбитал обладает выраженным дозозависимым седативным эффектом, что существенно ограничивает его применение. Рифампицин назначается в дозе 300—600 мг в день, разделенные на два приема. Переносимость рифампицина больными обычно хорошая; в то же время у некоторых из них наблюдаются побочные эффекты, наиболее серьезный из которых — аплазия костного мозга.

Данные о нарушении баланса эндогенных опиоидов при холестазе послужили основанием для применения их антагонистов для симптоматического лечения ПБЦ. Парентеральное введение налоксона и пероральный прием налмефена приводят к уменьшению зуда у ряда пациентов.

Из других методов купирования зуда предложены ультрафиолетовое облучение кожи и экстракорпоральные методы — гемо-сорбция и плазмаферез, оказывающие обычно быстрый, но нестойкий эффект.

Лечение остеопороза предусматривает в первую очередь адекватную физическую нагрузку и поступление кальция с пищей. Кальцитонин (миакальцик), тормозящий костную резорбцию, не оказывает существенного влияния на холестатический остеопороз. Получены данные о положительном эффекте флюорида натрия на увеличение плотности костной ткани у больных ПБЦ, хотя у некоторых из них проявляется побочное гастроинтестинальное действие препарата.

Эстрогенные гормоны, с успехом применяющиеся при постменопаузальном холестазе, нуждаются в дополнительных исследованиях их эффективности при ПБЦ.

В последние годы наиболее перспективными препаратами в лечении холестатического остеопороза признаются бифосфона-ты — алендронат и этидронат. Их эффективность и побочное действие требуют дальнейшего изучения. Имеются данные об увеличении вероятности образования язв пищевода при наличии портальной гипертензии на фоне применения алендроната.

Коррекция дефицита жирорастворимых витаминов. Мальабсорбция жирорастворимых витаминов соответствует тяжести холестаза. Следует измерять уровень витаминов A, D, Е и К у больных ПБЦ с желтухой и лечить пациентов с низким уровнем витаминов.

Витамины назначают перорально. Витамин К — внутрь по 5 мг в день, витамин А — 10 000—25 000 ед. в день, витамин Е — 400—1000 ед. в день, витамин D — 20 мкг 3 раза в неделю с контролем его уровня через несколько недель. При этом необходим дополнительный прием кальция.

У некоторых больных ПБЦ с синдромом Шегрена развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, которая корригируется заместительной ферментной терапией.

Лечение стеатореи. Стеаторея у больных ПБЦ преимущественно обусловлена нарушением выделения желчных кислот в тонкую кишку. У отдельных больных имеют значение такие сопутствующие патологические состояния, как экзокринная панкреатическая недостаточность, целиакия и синдром избыточного бактериального роста — осложнение склеродермического поражения кишки. Каждая из указанных причин требует особого лечебного подхода, поэтому патогенез стеатореи должен уточняться во всех случаях.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (ТСЦ) для поддержания адекватного поступления калорий. Ежедневная доза составляет 60 мл масла с ТСЦ. У больных с нарушением всасывания жиров хороший эффект оказывает снижение содержания жира в диете и замещение среднецепочечных триглицеридов на длинноцепочечные. При экзокринной панкреатической недостаточности требуется заместительная фермен тная терапия, установленная целиакия диктует необходимость назначения аглютеновой диеты, а у больных с избыточным бактериальным ростом положительный эффект оказывает курсовое применение антибактериальных препаратов.

Коррекция гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Нарушения липидного обмена часто сопутствуют ПБЦ. На ранних стадиях повышается концентрация липопротеинов высокой плотности, при прогрессировании заболевания она снижается и одновременно нарастает концентрация липопротеинов низкой плотности. Ассоциации этих изменений с повышением риска развития атеросклероза не выявлено.

В то же время у многих больных гиперхолестеринемия ведет к образованию ксантелазм, беспокоящих их с косметической точки зрения.

Применение УДХК (урсосана) сопровождается снижением гиперлипидемии и уменьшением ксантелазм. Гиполипидемиче-ское действие также оказывают препараты из группы статинов. Фибраты парадоксально повышают уровень холестерина у больных ПБЦ.

Прогноз

Нелеченый ПБЦ имеет различный прогноз в зависимости от наличия или отсутствия клинической симптоматики к моменту диагностики. При бессимптомном течении продолжительность жизни больных достигает 15—20 лет и более. При этом следует учитывать, что у большинства бессимптомных пациентов в течение нескольких лет формируется развернутая картина заболевания. Появление симптомов существенно ускоряет течение заболевания.

Средняя выживаемость для больных с клиническими проявлениями составляет 7,5—10 лет, при бессимптомном течении заболевания — 10—16 лет. У больных с III и IV гистологическими стадиями средняя продолжительность жизни — 7 лет.

Среди прогностических моделей ПБЦ наиболее популярна модель, разработанная в клинике Мейо, в которой в качестве прогностических факторов рассматриваются возраст, сывороточные концентрации билирубина и альбумина, протромбиновое время и асцит. Величина R рассчитывается по формуле:

R = 0,8711од_е билирубин (мг%) - 2,531од_е альбумин (г%) + + 0,039 возраст (годы) + 2,381од_е протромбиновое время (с) +

+ 0,859 при наличии асцита

Клинические проявления у большинства больных с бессимптомным течением ПБЦ развиваются в течение 2—4 лет от момента установления диагноза. Наличие и титр АМА не влияют на выживаемость.

Целесообразно определять время до направления на трансплантацию печени. Его можно определить вычитанием 1—2 лет из числа лет предполагаемой продолжительности жизни.

ПЕРВИЧНЫМ

СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков и ведущее к развитию вторичного билиарного цирроза.

Термин «первичный склерозирующий холангит» означает, что заболевание является идиопатическим и отличается от вторичного склерозирующего холангита, вызванного известными причинами.

Первичный склерозирующий холангит может поражать представителей любой расы и возрастной группы, однако наиболее часто (до 70% случаев) развивается у молодых мужчин.

Начиная с конца 70-х годов прошлого века, широкое внедрение в клиническую практику эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) и чрескожной чреспеченочной холангиографии (ЧЧХГ) дало возможность устанавливать диагноз ПСХ без хирургического вмешательства. Выявление связи ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно с неспецифическим язвенным колитом (НЯК), также способствовало улучшению ранней диагностики. На сегодняшний день известно, что изменения функциональных печеночных тестов у пациента с НЯК или болезнью Крона (БК) позволяют с высокой степенью вероятности предположить развитие ПСХ даже при отсутствии клинической симптоматики.

Длительные наблюдения за больными ПСХ показали, что у них часто развивается рак толстой кишки и желчных протоков, вероятно, связанный с хроническим воспалительным процессом.

Несмотря на очевидный прогресс в диагностике, до настоящего времени причина ПСХ остается неизвестной, и в арсенале врача по-прежнему отсутствуют методы эффективного лечения заболевания.

Для пациентов с последней стадией ПСХ единственным эффективным методом лечения служит трансплантация печени.

Этиология

Этиология ПСХ неизвестна. Предполагается участие как генетических, так и приобретенных факторов. К возможным этиопато-генетическим факторам относятся: портальная бактериемия, абсорбируемые кишечные токсины, токсичные желчные кислоты, токсическое воздействие меди, вирусная инфекция, ишемическое повреждение артериол.

Патогенез

Семейная и генетическая предрасположенность. Определенное значение в патогенезе ПСХ придается наследственным факторам. Имеются описания случаев семейной заболеваемости. В большом количестве исследований выявлена ассоциация ПСХ с гаплотипами HLAA1, В8, DR3, DR2, DR6, DRw52a.

Аутоиммунные нарушения. В настоящее время большинство гепатологов придерживаются гипотезы доминирующей роли аутоиммунных реакций в патогенезе ПСХ. Данная гипотеза базируется на результатах генетических исследований и изучения клеточного и гуморального иммунитета. Так, многие из перечисленных выше гаплотипов HLA (В8, DR3 и др.) ассоциированы с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе печени.

Нарушения гуморального иммунитета при ПСХ включают: гипергаммаглобулинемию с нередким преобладанием фракции IgM; повышенные титры аутоантител (ANA, SMA, pANCA и др.); повышенную концентрацию циркулирующих иммунных комплексов и нарушение их клиренса; активацию системы комплемента.

Изменения клеточных иммунных реакций при ПСХ представлены значительным уменьшением общего количества циркулирующих Т-лимфоцитов при непропорциональном снижении СО8⁺-клеток (цитотоксических), что ведет к повышению отношения CD4⁺/CD8⁺; увеличением относительного содержания СБ4⁺-клеток в крови больных на стадии цирроза; повышением относительного и абсолютного количества периферических В-лимфоцитов и др. В стадии изучения роль провоспалительных цитокинов.

Все эти факты свидетельствуют о нарушении иммунорегуляции при ПСХ.

Наиболее вероятный механизм развития ПСХ следующий:

• 1. Острое воздействие на билиарную систему генетически предрасположенного организма запускающего фактора (возможно, вирусной инфекции).
• 2. Повреждение желчных протоков.
• 3. Восприятие организмом поврежденных желчных протоков как чужеродных.
• 4. Разрушение желчных протоков под действием аутоиммунных механизмов.

Морфология

У всех больных ПСХ имеются изменения гистологической картины печени: воспаление желчных протоков с их облитерацией, перидуктальный фиброз, пролиферация желчных ходов, дукто-пения и холестаз. В табл. 17 представлены гистологические стадии ПСХ по Ludwig, позволяющие классифицировать заболевание по тяжести течения.

Клиническая картина

Первичный склерозирующий холангит наблюдается преимущественно у мужчин среднего возраста независимо от расовой принадлежности, их доля среди всех больных составляет 2/3. Как правило, заболевание диагностируют в возрасте около 40 лет.

Начало ПСХ обычно бессимптомное. Первыми проявлениями могут быть повышенные показатели печеночных функциональных тестов. Заболевание может начинаться с зуда, слабости, редко — желтухи; проявляться рецидивирующим холангитом или как осложнение хронического заболевания печени, а может быть случайной находкой при лапаротомии.

Таблица 17

Гистологические стадии ПСХ по Ludwig

Развернутая картина ПСХ включает желтуху, зуд, боли в животе, слабость, лихорадку и потерю массы тела. Лихорадка наблюдается далеко не у всех больных, обычно имеет перемежающийся характер и обусловлена, как правило, сопутствующим рецидивирующим бактериальным холангитом. Аналогичная причина вероятна и для эпизодов абдоминальных болей.

Объективно на момент диагностики клинические признаки заболевания обнаруживаются у 75% больных. Наиболее частый симптом — гепатомегалия (55%), реже наблюдаются желтуха (45—50%), спленомегалия (30—35%), гиперпигментация (25%) и расчесы (21%). Ксантелазмы, в отличие от ПБЦ, выявляются редко.

Сопутствующие заболевания. Отмечены ассоциации ПСХ с разнообразными заболеваниями и синдромами, многие из которых имеют аутоиммунный генез, что косвенно указывает на общность патогенетических факторов.

Чаще всего ПСХ ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишки (ВЗК) — более чем в 75% случаев. Они обычно предшествуют ПСХ, однако могут развиться и после трансплантации печени по поводу ПСХ. Первичный склерозирующий холангит также может сочетаться с целиакией, саркоидозом, хроническим панкреатитом, ревматоидным артритом, ретроперитонеальным фиброзом, тиреоидитом, синдромом Шегрена, аутоиммунным гепатитом, системным склерозом, системной красной волчанкой, васкулитом, мембранозной нефропатией, бронхоэктазами, аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, гистиоцитозом X, кистозным фиброзом, эозинофилией и рядом других заболеваний.

Осложнения

Портальная гипертензия. У больных с последними стадиями ПСХ часто развиваются осложнения портальной гипертензии: кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), кровотечения из варикозно расширенных вен, расположенных вокруг колостомы, асцит, спонтанный бактериальный перитонит, портосистемная энцефалопатия. Эти осложнения не являются специфичными для ПСХ, за исключением кровотечений из варикозно расширенных вен, расположенных вокруг колостомы, у больных с ВЗК после проктоколэктомии.

Осложнения хронического холестаза. К ним относятся: слабость, зуд, стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К), остеопороз. Слабость и зуд — наиболее частые симптомы ПСХ, которые могут снижать качество жизни пациентов.

Стеаторея связана с дефицитом жирорастворимых витаминов и пониженной дуоденальной концентрацией желчных кислот, которая приводит к уменьшению образования мицелл. Стеаторея у больных ПСХ может быть также обусловлена хроническим панкреатитом и целиакией.

Дефицит жирорастворимых витаминов обычно наблюдается у больных с желтухой и на цирротической стадии заболевания. Остеопороз встречается почти у половины больных и характеризуется высоким риском нетравматических переломов.

Специфичные осложнения. Для ПСХ характерно развитие ряда специфичных осложнений, к которым относятся бактериальный холангит, желчнокаменная болезнь, стриктуры желчных протоков, холангиокарцинома.

Бактериальный холангит часто развивается при наличии обструктивных стриктур и у больных, перенесших операцию на желчных путях.

У 30% больных ПСХ встречаются камни в желчном пузыре и протоках.

Приблизительно у 20% может формироваться обструктивная стриктура билиарного тракта. Наиболее часто стриктура располагается в области ворот, однако может быть в общем желчном и общем печеночном протоках. В этих случаях следует воздержаться от хирургических реконструктивных операций, а отдать предпочтение эндоскопической или чрескожной баллонной дилатации.

Длительные наблюдения за больными ПСХ показали, что в 30% случаев может развиться холангиокарцинома. Считается, что ПСХ является предраковым заболеванием билиарного тракта, так же как неспецифический язвенный колит — предраковым заболеванием толстой кишки. Полезным в диагностике хо-лангиокарциномы может быть определение сывороточного опухолевого маркера С А 19-9.

Диагностика

Лабораторные исследования

Первым шагом к диагнозу часто становится выявление повышенного уровня щелочной фосфатазы при рутинном биохимическом исследовании; в других случаях диагноз устанавливается только при развитии признаков декомпенсации цирроза. Чаще всего подозрение на развитие ПСХ возникает при получении измененных биохимических показателей (табл. 18) у пациента с неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона.

Для ПСХ характерен стабильный биохимический синдром холестаза, который, однако, не имеет специфических особенностей. Как наиболее частое отклонение в биохимическом анализе крови описывается не менее чем двукратное повышение щелочной фосфатазы. Сывороточные трансаминазы повышены у 90% больных, как правило, у взрослых не более чем в 5 раз превышая норму. Более выраженный цитолитический синдром, наблюдающийся у детей, дает основания заподозрить наличие перекрестного синдрома с АИГ.

Концентрация билирубина обычно повышена, однако степень повышения варьирует в значительных пределах. Наблюдается характерное для хронического холестаза повышение сывороточной и печеночной концентрации меди, сывороточного церулоплазмина и экскреции меди с мочой. К моменту установления диагноза может быть снижен сывороточный альбумин и увеличено протромбиновое время — характерные признаки цирроза печени.

Гипергаммаглобулинемия выявляется у 30% больных ПСХ, при этом у 40—50% доминирует повышение IgM. У 5% наблюдается эозинофилия, достигая в некоторых случаях высоких значений.

У 26—85% больных ПСХ в сыворотке крови обнаруживают перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA). Эти антитела выявляются как при сочетании ПСХ с ВЗК, так и при изолированных формах поражения печени. Патогенетическое значение pANCA остается неясным. Установлено, что pANCA обнаруживаются у 25% здоровых родственников больных ПСХ. В низком титре могут также выявляться антитела к гладкой мускулатуре и антинуклеарные антитела.

Более чем в 80% случаев обнаруживаются антикардиолипи-новые и антитиропероксидазные аутоантитела. Содержание ан-тикардиолипиновых антител коррелирует с гистологической стадией заболевания, что позволяет их использовать в качестве прогностического маркера.

Таблица 18

Биохимические показатели при установлении диагноза ПСХ

Инструментальные методы

Холангиография. Важнейшим диагностическим мероприятием для подтверждения диагноза ПСХ служит визуализация билиарного тракта. В качестве метода выбора рассматривается ЭРХПГ, которая при необходимости может быть заменена ЧЧХГ.

Изменения при холангиографии, характерные для ПСХ:

• ? диффузные мультифокальные кольцевидные стриктуры, чередующиеся с участками нормальных или слегка расширенных протоков (симптом бус или четок);
• ? короткие тяжеобразные стриктуры;
• ? мешотчатые выпячивания, напоминающие дивертикулы.

Приблизительно в 20% случаев изменения затрагивают только внепеченочные или внутрипеченочные протоки. У 15% больных в процесс вовлекается желчный пузырь и пузырный проток.

Значительное расширение желчных протоков или отдельных их сегментов, прогрессирующая облитерация на серии холангио-грамм характерны для развития холангиокарциномы. В этой ситуации показано выполнение цитологического исследования или биопсии, которые, однако, оказываются диагностически информативными только в 40% случаев.

Оставаясь золотым стандартом в диагностике ПСХ, ЭРХПГ является инвазивной методикой с риском развития осложнений и возможной летальностью.

В последние годы для оценки состояния внутрипеченочного билиарного тракта стали широко использовать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и магнитно-резонансную холангиографию (МРХ). К достоинствам этих методов следует отнести их неинвазивность.

Для диагностики и скрининга бессимптомных больных с целью выявления ПСХ на ранней стадии необходима недорогая и неинвазивная методика, по информативности не уступающая ЭРХПГ и применимая к больным как с ПСХ, так и без него.

Данные КТ, МРТ и исследования pANCA сопоставимы с данными ЭРХПГ у больных ПСХ, однако в качестве теста у больных без ПСХ возможно лишь исследование pANCA.

Вместе с тем определение pANCA в качестве диагностического теста имеет ряд ограничений. В меньших титрах, чем при

ПСХ, эти антитела обнаруживаются у половины больных с аутоиммунным гепатитом. Даже определение титра антител и подтипа иммуноглобулина G не позволяет отличить пациентов с ПСХ и воспалительными заболеваниями кишечника от больных только неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона. Наибольшей специфичностью при ПСХ из перинуклеарных ан-тинейтрофильных цитоплазматических антител обладают антитела к лактоферрину.

Современные критерии диагностики ПСХ:

• 1. Определение pANCA и антител к лактоферрину.
• 2. Типичные изменения желчных протоков при холангиографии.
• 3. Клинические признаки (НЯК или БК в анамнезе, симптомы холестаза).
• 4. Биохимические признаки (трехкратное повышение ферментов холестаза на протяжении не менее 6 мес).
• 5. Исключение причин вторичного склерозирующего холангита.
• 6. Данные биопсии печени, соответствующие диагнозу ПСХ и исключающие хронические заболевания печени другой этиологии.

В клинической практике биопсия печени для диагностики ПСХ не представляется обязательной. Необходимость в биопсии возникает в следующих случаях:

• ? исключение других причин поражения печени в сложных диагностических ситуациях;
• ? подозрение на перекрестный синдром;
• ? определение стадии заболевания при решении вопроса о методе лечения;
• ? диагностика внутрипеченочной формы ПСХ (ПСХ малых протоков).

^^^“Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика проводится с вторичным склерозирующим холангитом (табл. 19) и с другими заболеваниями печени, протекающими с синдромом холестаза.

Таблица 19

Первичный и вторичный склерозирующий холангит

Лечение

Основные цели терапии: облегчить симптомы, предотвратить или купировать осложнения, остановить прогрессирование заболевания, оптимизировать время для трансплантации печени.

Патогенетическая терапия. Сходство ряда патогенетических звеньев ПСХ и ПБЦ послужило основанием для применения УДХК в качестве антихолестатического и иммуномодулирующего препарата. При назначении УДХК в обычной дозировке — 13—15 мг/(кг • сут) в течение года отмечено улучшение биохимических параметров (снижение билирубина, ЩФ, ГГТП, АсАТ и АлАТ) и улучшение гистологической картины печени.

Применение УДХК в дозе 750 мг/сут на протяжении трех лет приводило к достоверному снижению активности ферментов цитолиза и холестаза, а также намечало тенденцию к уменьшению зуда и астенического синдрома. Применение УДХК было ассоциировано с улучшением биохимических показателей (ЩФ, АсАТ, билирубин, альбумин), но не влияло на время проведения трансплантации печени.

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан) при ПСХ назначается в дозе 12—15 (до 20) мг/(кг • сут) 2—3 раза в день во время еды — от нескольких лет или пожизненно.

Использование иммуносупрессоров (кортикостероиды, аза-тиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус), комплексообразующих соединений (D-пеницилламин), антифибротических средств (колхицин) приводило лишь в отдельных исследованиях к улучшению биохимических показателей без достоверного влияния на выживаемость.

Хирургическое лечение. Проводятся реконструктивные операции на желчных путях, чрескожная и (или) эндоскопическая хо-лангиопластика, проктоколэктомия. Выполнение проктоколэктомии с целью остановки прогрессирования ПСХ в случаях его ассоциации с НЯК неэффективно.

Трансплантация печени. Распространение ортотопической трансплантации печени позволило существенно улучшить прогноз больных ПСХ. По данным крупных центров, годичная выживаемость больных после трансплантации по поводу ПСХ составляет 90—97%, 5-летняя — 85—88%. Снижению выживаемости в значительной мере способствуют случаи нераспознанной холангиокарциномы (до 10% трансплантаций). В качестве показания к трансплантации, как правило, рассматривается развитие декомпенсированного цирроза, хотя риск неблагоприятного исхода операции выше при тяжелом нарушении функции печени. Худший прогноз ассоциирован также с наличием воспалительного заболевания кишечника, предшествующими абдоминальными операциями, повышенным уровнем креатинина.

Лечение осложнений. Осложнения ПСХ можно разделить на: осложнения холестаза; осложнения цирроза; специфические осложнения.

Осложнения холестаза при ПСХ практически аналогичны таковым при ПБЦ (см. соответствующий раздел), и рекомендации по их лечению не различаются.

Печеночная недостаточность и портальная гипертензия. Финальной стадии ПСХ свойственны все осложнения декомпенсированного цирроза: кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия и бактериальные инфекции. Лечение перечисленных состояний проводится стандартными методами (см. выше).

У больных ПСХ с асцитом нередко развивается спонтанный бактериальный перитонит, во многих случаях ведущий к холангиту и билиарному сепсису, поэтому при накоплении асцита рекомендуется проводить деконтаминацию кишечника антибиотиками.

Специфические осложнения. К этой группе осложнений относятся: конкременты желчного пузыря и протоков; стриктуры желчных протоков и рецидивирующий бактериальный холангит; холангиокарцинома; перистомальные варикозные вены.

Холелитиаз развивается почти у 30% больных ПСХ. По составу конкременты могут быть как холестериновые, так и пигментные: к образованию первых предрасполагает хронический холестаз, вторых — рецидивирующая бактериальная инфекция протоков. Основная опасность холелитиаза заключается в создании фона для развития холангита. В зависимости от локализации конкрементов выполняется холецистэктомия или эндоскопическая или хирургическая экстракция.

Клинически значимые билиарные стриктуры формируются у 15—20% больных. Чаще всего они образуются в месте слияния правого и левого печеночного протоков, но могут также поражать общий печеночный и общий желчный протоки. Стриктуры обычно манифестируют эпизодом бактериального холангита: появлением или усилением желтухи, зуда, лихорадкой, болью в правом подреберье.

Обнаружение массивной стриктуры диктует необходимость выполнения цитологического исследования для исключения хо-лангиокарциномы. В случае доброкачественной природы стриктуры применяются такие методы лечения, как баллонная дилатация, установка билиарных стентов и реконструктивные операции на желчных протоках. Оперативное лечение стриктур показано только на доцирротических стадиях заболевания, вследствие высокой операционной летальности среди больных циррозом. По возможности предпочтение отдается эндоскопической или транспеченочной дилатации протоков, которые сопряжены с меньшим риском.

Лечение бактериального холангита проводится антибактериальными препаратами широкого спектра действия. Многие авторы рекомендуют после купирования острой инфекции проводить курсовую антибиотикопрофилактику с целью предотвращения рецидивов. Часто эффективна профилактика ципрофлоксацином, который достигает высокой концентрации в желчи.

Холангиокарцинома — осложнение у 5—20% больных ПСХ, развивающееся, как правило, на цирротической стадии болезни. Имеются указания на повышенную вероятность билиарной ма-лигнизации у больных с билиарной дисплазией, колоректальным раком, а также у курящих. Ранняя диагностика опухоли затруднена, так как ее клинические и эндоскопические признаки наслаиваются на фоновую симптоматику ПСХ. Оперативное лечение, лучевая и химиотерапия практически неэффективны.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни при ПСХ находится в диапазоне от 9 до 17 лет. Имеются также данные о более быстром прогрессировании заболевания.

Широкая вариабельность приведенных результатов имеет ряд причин. Во-первых, ПСХ может латентно протекать на протяжении многих лет и его ранняя диагностика осуществима только при регулярном биохимическом и гистологическом исследовании. Во-вторых, закономерно, что чем раньше распознано заболевание, тем дольше продолжительность жизни. В-третьих, значение имеет точка отсчета наблюдения. Следовательно, результаты изучения естественного течения ПСХ необходимо интерпретировать с осторожностью.

Создание прогностической модели заболевания представляется важным для определения сроков терапевтического и хирургического вмешательства, в том числе трансплантации печени. В наиболее широко применяемой модифицированной модели клиники Мейо рассматриваются такие прогностические критерии, как возраст, сывороточный билирубин, гистологическая стадия и спленомегалия. На цирротической стадии ПСХ возможно также использование с целью прогноза известной системы Чайлда—Пью, включающей асцит, энцефалопатию, концентрации альбумина и билирубина и протромбиновое время.

Модель Мейо для ПСХ:

0,535 х /од_е сывороточный билирубин (мг/Ол) +

+ 0,486 х гистологическая стадия + 0,041 х возраст (годы) +

+ 0,705 при наличии спленомегалии

Этот индекс используется для оценки выживаемости больного на любой стадии ПСХ, определения уровня прогрессирования заболевания, а также для отбора кандидатов и определения оптимальных сроков для трансплантации печени.

В настоящее время трансплантация печени считается средством выбора для лечения больных с конечной стадией ПСХ. Выживаемость в течение года составляет 90%, в течение 5 лет — 75%. При наличии в анамнезе операций на желчных путях трансплантацию печени выполнить сложнее, увеличивается также частота посттрансплантационных осложнений.