Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит (ЛИГ) — хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением и протекающее со значительной ги-пергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител.

Понятие «аутоиммунный» характеризует не этиологию, а патогенез. Первое описание АИГ принадлежит J. Waldenstrom (1950). В 1956 г. Mackay предложил название «люпоидный гепатит» на основании частого выявления у пациентов антинуклеар-ных антител. Им же в 1965 г. введено новое обозначение этой нозологической формы — «аутоиммунный гепатит», которое получило наибольшее распространение и в 1993 г. утверждено Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита.

В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.

Эпидемиология

Аутоиммунный гепатит относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 случаев на 1 млн населения (в Норвегии — 170 на 1 млн). Это сопоставимо с распространенностью других аутоиммунных заболеваний — первичного билиарного цирроза, системной красной волчанки, миастении гравис и др. По данным европейской и североамериканской статистики, больные АИГ составляют до 20% всех больных хроническим гепатитом. В азиатских и африканских странах относительная частота заболеваемости АИГ ниже, что обусловлено как широкой распространенностью вирусных гепатитов, так и отсутствием данных обширных статистических исследований. Так, в Японии, по приблизительным оценкам, АИГ диагностируется в 5% всех случаев хронического гепатита. Совершенствование методов диагностики инфекции, вызванной гепатотропными вирусами, в первую очередь HCV, дало возможность в большинстве ситуаций провести четкую границу между вирусным и аутоиммунным поражением печени.

Классификация

По серологическим признакам выделяют 3 типа АИГ, различающиеся и по клинической картине, и прогнозу.

АИГ I типа (АИГ-1) характеризуется циркуляцией антинук-леарных (ANA) — у 70—80% больных — и (или) антигладкомы-шечных (SMA) — у 50—70% — аутоантител, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-ти-па (p-ANCA).

АИГ II типа (АИГ-2) отличается наличием антител к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-l), которые определяются у 100% больных, иногда в сочетании с анти-ЬКМ-З и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-l).

При АИГ III типа (АИГ-3) определяются антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Последний тип выделяется не всеми авторами; многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA).

Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.

Патогенез

По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.

Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип Al В8 DR3 выявляется у 62—79% больных, по сравнению с 17—23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, распространенный в странах Юго-Восточной Азии и Японии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.

Триггерные факторы. Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше аллелей, постулируется роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. Этиология АИГ остается неизвестной, поэтому правильнее обозначать указанные факторы не как этиологические, а как триггерные (пусковые). Имеются многочисленные наблюдения дебюта АИГ после инфицирования вирусами гепатита А, В, С, вирусами герпеса (HHV-6 и HSV-1), вирусом Эпштейна—Барр.

Триггерная роль вирусной инфекции представляется двоякой. В начальную фазу в ответ на внедрение вируса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности альфа-интерферона, который усиливает экспрессию HLA I класса и индуцирует экспрессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают возможность функционировать как антигенпрезентирующие клетки (АПК). В более позднюю фазу развития инфекции включаются специфические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с белками человека, цитотоксические антитела и Т-лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.

Нельзя исключить, что кроме вирусов функцию инициатора иммунопатологических процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности реактивные метабол иты лекарственных препаратов. Метаболизирующие лекарства ферменты I и II фазы, т. е. ферменты семейства CYP и УДФ-глюкуронилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как лекарствами, так и вирусами. Представляется вероятным, что различные агенты могут запускать аутоиммунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.

Аутоантигены-мишени. При АИГ I типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.

При АИГ II типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром Р-450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKMl, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKMl в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.

Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ III типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.

Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием неустановленного фактора.

При АИГ наблюдаются:

• ? дисбаланс CD4-, CDS-лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;
• ? увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-у, ИЛ-2, ФНО-ос);
• ? гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;
• ? сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;
• ? повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.

Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.

На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний, патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом: генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) —? воздействие неустановленного разрешающего фактора —? повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса —> активация аутореактивных клонов Т-, В- и К-лимфоцитов —> продукция медиаторов воспаления —> повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.

Клиническая картина

Соотношение женщин и мужчин среди пациентов составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под «маской» системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т. д.

Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд не характерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном обследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).

Аутоиммунному гепатиту свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в том числе имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.

Лабораторные исследования

В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная — гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.

Билирубин повышен в 2—10 раз, преимущественно за счет прямой фракции, у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5—10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) меньше 1.

Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоаль-буминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличение протромбинового времени.

Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.

Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям {Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение аль-фа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтетической функции печени.

Диагностика

Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диагностики данного заболевания (табл. 10).

Подразделение АИГ на типы основано на выявлении различных спектров сывороточных антител.

АИГ I типа. Характеризуется наличием в сыворотке антинук-леарных антител (ANA) у 70—80% больных и антител к гладкой мускулатуре (SMA) — у 50—70%. Специфично выявление антител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов к человеческому ASGP-R.

Данный тип гепатита может наблюдаться в любом возрасте, однако типично бимодальное распределение (10—20 лет и постменопауза). У 40% больных гепатит сочетается с другой аутоиммунной патологией, среди которой: аутоиммунный тиреоидит — 12%, диффузный токсический зоб — 6%, язвенный колит — 6%, ревматоидный артрит — 1%, пернициозная анемия — 1%, системная склеродермия — 1%, Кумбс-позитивная гемолитическая анемия — 1%, идиопатическая тромбоцитопения — 1%, лейкоцитокластический васкулит — 1%, гломерулонефрит — 1%, узловатая эритема — 1%, фиброзирующий альвеолит — 1%.

Формирование цирроза отмечается у 43% больных в течение трех лет. У большинства пациентов наблюдается хороший ответ на кортикостероидную терапию.

Таблица 10

Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита

Сумма баллов, определяющая диагноз

До лечения:

определенный >15; вероятный —10-15

После лечения:

определенный >17;

вероятный — 12-17

ЛИГ II типа. У 100% больных обнаруживаются анти-LKMl, которые являются главным диагностическим критерием. Заболевание развивается преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет, взрослые составляют 20% от общего числа пациентов в Европе и 4% в США. Обычно АИГ II типа ассоциирован с каким-либо другим аутоиммунным заболеванием (витилиго, инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит).

Цирроз за трехлетний период АИГ формируется в два раза чаще, чем при АИГ I типа, — у 82% больных, что определяет более тяжелый прогноз. Данный тип АИГ более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии.

АИГIIIтипа. Характеризуется наличием антител к растворимому печеночному антигену (SLA). Наблюдается чаще у лиц молодого возраста, из которых 90% — женщины.

ANA и анти-LKMl отсутствуют. У 35% больных обнаруживаются SMA, у 22% — антитела к митохондриям (АМА) и ревматоидный фактор, у 26% — органоспецифические антитела (к париетальным клеткам желудка, печеночно-панкреатическому антигену).

К числу необходимых диагностических мероприятий при всех типах АИГ относится биопсия печени. Она дает возможность выявить характерные гистологические признаки АИГ, определить степень активности воспалительного процесса и стадию заболевания, а также исключить другие нозологические формы.

С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием перипортального гепатита со ступенчатыми (.piecemeal) или мостовидными некрозами, лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, нередко с наличием значительного количества плазматических клеток, ведущее в большинстве случаев к нарушению дольковой структуры печени, избыточному фиброгенезу и формированию цирроза печени. Цирроз обычно имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологического процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией.

Overlap-синдром представляет собой особую форму АИГ, с характерными биохимическими и гистологическими признаками АИГ и ПБЦ. У 88% больных выявляются АМА в титре <1:160, служащие диагностическим маркером ПБЦ, и только у 8% обнаруживаются специфичные для последнего АМА к антигену внутренней мембраны митохондрий М2.

^^^—Дифференциальный диагноз

Аутоиммунный гепатит дифференцируется от группы заболеваний печени с известной этиологией. В первую очередь необходимо исключить острый или хронический вирусный гепатит, для чего выполняется исследование серологических маркеров гепа-тотропных вирусов: HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM, HBV DNA, анти-HCV, HCV RNA, нуклеиновых кислот вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса.

Исследование антител к вирусу гепатита С должно осуществляться с помощью иммуноферментного анализа как минимум второго поколения, желательно с последующим подтверждением результатов рекомбинантным иммуноблотнятом. Данное требование обусловлено высокой вероятностью получения ложноположительного результата анализа на анти-HCV при применении иммуноферментной системы первого поколения, особенно у больных с выраженной гипергаммаглобулинемией.

В то же время у 11% пациентов, соответствующих критериям АН Г и не отвечающих на иммуносупрессивную терапию или дающих рецидив после отмены кортикостероидов, наблюдается положительный результат полимеразной цепной реакции на HCV RNA, что дает основание рассматривать их как больных вирусным гепатитом С с аутоиммунными проявлениями. Почти у 90% лиц с данным вариантом HCV-инфекции титр SMA и ANA не превышает 1:80.

У больных в возрасте до 40 лет необходимо исследование уровня сывороточного церулоплазмина с целью исключения болезни Вильсона (Вильсона—Коновалова).

Анализы на сывороточное железо, трансферрин и ферритин, а также ocj-антитрипсин следует выполнить для исключения идиопатического гемохроматоза и ai-антитрипсиновой недостаточности соответственно.

В некоторых случаях возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с алкогольным гепатитом, для которого не характерны столь выраженные иммунологические сдвиги.

Лечение

Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой до сегодняшнего дня остаются глюкокортикостероиды (ГКС). Эффективность ГКС при ЛИГ обусловлена нарушением выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Показания к лечению ЛИГ представлены в табл. 11.

Необходимость лечения ЛИГ определяется выраженностью воспалительного синдрома, а не печеночной дисфункции. Так, гипербилирубинемия и снижение ПТИ не служат показанием к иммуносупрессии в отсутствие признаков активного воспаления. С другой стороны, наличие цирроза не является противопоказанием к терапии при высокой воспалительной активности.

Препаратами выбора являются преднизолон и метилпреднизолон. Применение метилпреднизолона связано с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. Преднизолон назначают в дозе 60 мг/сут для индукции ремиссии, поддерживающая терапия составляет 10—20 мг/сут.

Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон и др.), несмотря на более высокую активность, хуже переносятся больными, преимущественно за счет тяжелой миопатии, развивающейся при их длительном приеме.

Перспективным представляется применение кортикостероида нового поколения будесонида, обладающего высокой аффинностью к кортикостероидным рецепторам (в 15 раз выше преднизолона) и минимальными системными побочными эффектами. При пероральном приеме 90% препарата задерживается печенью, где в высоких концентрациях он воздействует на патогенные лимфоциты.

Таблица 11

Показания к лечению аутоиммунного гепатита

С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы Г КС, и соответственно уменьшения их побочного действия, к терапии нередко добавляют азатиоприн (50—150 мг/сут). Азатиоприн является производным 6-меркап-топурина и обладает антипролиферативной активностью. Наиболее серьезными побочными эффектами азатиоприна являются: лейкопения и повышение риска развития злокачественных опухолей.

Целью лечения является достижение клинической и биохимической ремиссии, которая наблюдается в среднем у 65% больных и является основанием для постепенной отмены иммуносупрессоров. Однако прекращение лечения приводит к развитию рецидива у 50% пациентов в течение 6 мес и у 70—86% в течение 3 лет. С учетом этого, по данным отдельных исследований, полная отмена иммуносупрессивных препаратов рекомендуется по окончании 4-летнего курса терапии.

Условием для прекращения иммуносупрессии является исчезновение признаков воспаления в биоптате печени, что наблюдается у 20% больных. У 9% применение любого терапевтического лечения не приводит к достижению даже неполной ремиссии.

Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиоприна дают основания для попытки назначения других иммуносупрессоров: 6-меркаптопурин, циклофосфамид, циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил (СеллСепт). Следует отметить, что последние два препарата, являющиеся селективными блокаторами Т-клеточного звена иммунного ответа, не оправдали в полной мере возлагавшихся на них надежд, что косвенно свидетельствует о многообразии патогенетических механизмов, участвующих в повреждении печени при АИГ.

В качестве дополнительной терапии может быть использована урсодеоксихолевая кислота (урсосан) в дозе 12—15 мг/кг массы тела в сутки в 2—3 приема (во время еды) на протяжении от 6—24 мес до нескольких лет. С патогенетической точки зрения, важным представляется иммуномодулирующий эффект УДХК, проявляющийся в уменьшении экспрессии молекул Н LA I типа на гепатоцитах и HLA II типа на холангиоцитах, уменьшении образования цитотоксических лимфоцитов, снижении продукции воспалительных цитокинов. Отдельные исследования монотерапии УДХК продемонстрировали ее умеренную эффективность у пациентов, резистентных к лечению глюкокортикостероидами.

Трансплантация печени. Показания к трансплантации печени при АИГ определяются как неэффективностью первичного лечения или множественными рецидивами, так и выраженными побочными эффектами терапии ГКС и цитостатиками: остеопорозом, артериальной гипертензией, эрозивно-язвенным поражением пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. Обычно основанием для включения в лист ожидания является наличие признаков декомпенсации цирроза, однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии.

Прогноз трансплантации благоприятный, 5-летняя выживаемость достигает 96%. Рецидив заболевания отмечается редко, хотя возможен.

Прогноз

Нелеченый АИГ имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость составляет 50%, 10-летняя — 10%. Современные схемы лечения позволяют рассматривать прогноз больных АИГ как относительно благоприятный: 10-летняя выживаемость составляет в среднем 93%, 20-летняя выживаемость больных АИГ на фоне терапии превышает 80%.