Хронический вирусный гепатит В

Возбудитель HBV — ДНК-содержащий вирус из семейства Не-padnaviridae, диаметром 42—45 нм. Впервые обнаружен и описан Д. Дейном в 1970 г. Синоним полных вирионов ГВ — «частицы Дейна». Геном вируса ГВ представлен кольцевой двухцепочечной ДНК, состоящей из 3200 пар нуклеотидов. ДНК имеет 4 открытые рамки считывания, кодирующие структурные, функциональные и регуляторные белки вируса. Внутри вириона содержится ДНК-полимераза, обладающая свойствами обратной транскриптазы и эндогенной полимеразы.

В составе HBV имеется 4 антигена: HBs, НВс, НВе, НВх.

HBsAg — поверхностный антиген ГВ был обнаружен Б. Блюмбергом в 1964 г. в крови австралийского аборигена, в связи с чем этот антиген длительное время называли «австралийским». Представляет собой гликопротеин с липидным компонентом, который содержится во внешней оболочке вириона. Имеет 2 полипептидных фрагмента: 1) npe-S2 — полиглобулиновый рецептор, ответственный за адсорбцию HBV на аналогичных рецепторах гепатоцитов; 2) npe-Sl — обладает выраженными антигенными свойствами. HBsAg обнаруживается в крови.

HBcAg является нуклеопротеином; содержится в капсиде вирионов, находящихся в ядрах гепатоцитов, не поступает в кровь.

HBeAg отщепляется от HBcAg при его прохождении через мембрану гепатоцитов, вследствие чего обнаруживается в крови.

HBxAg наименее изучен, участвует в опухолевой трансформации гепатоцитов. Является многофункциональным регуляторным протеином. Он может как стимулировать апоптоз гепатодитов за счет усиления экспрессии белков гена FAS, так и подавлять апоптоз путем ингибиции белков гена р53. HBxAg способен стимулировать транскрипцию и подавлять репаративную систему гепатоцитов.

В организме больных В ГВ синтезируются антитела к 3 антигенам: HBs, НВс, НВе.

Вирус высокоустойчив к высоким температурам, высушиванию, замораживанию, к воздействию различных химических и физических факторов. Для заражения HBV-инфекцией достаточно минимальных количеств крови (0,0005 мл) или биологических жидкостей организма, содержащих вирус.

Эпидемиология

Распространенность. Инфицированность HBV населения некоторых стран достигает 15—30% (наибольший уровень отмечается в странах Юго-Восточной Азии и в Южной Африке). В целом, примерно 5% населения Земли — это хронические носители HBV. Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV-инфекции (-5—7%). Последнее десятилетие в Российской Федерации характеризовалось устойчивым снижением показателей инцидентности острым ВГВ (с 42,1%_ООО в 2000 г. до 7,0°/оооо в 2006 г.) при стабильном уровне количества впервые выявленного хронического ВГВ (16,03—14,0%_ооо в период 2000—2006 гг.) и снижении показателей «носительства» HBsAg (с 95,7 до 47,7%_ООО за тот же период).

В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15—30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших ВГВ. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBV-инфекции на территории РФ в настоящее время — половой и при внутривенном употреблении наркотиков.

Пути и факторы передачи HBV. Различают естественные и искусственные пути передачи инфекции. Естественные пути передачи: половой (40—50%), вертикальный от матери плоду и бытовой при использовании общих зубных щеток, бритв, мочалок и т. п. Искусственные пути передачи реализуются при различных парентеральных медицинских (переливание крови и ее компонентов, инвазивные диагностические и лечебные процедуры) и немедицинских (татуировка, пирсинг, маникюр и другие косметические процедуры, связанные с нарушением целостности кожи и слизистых) вмешательствах. В последние годы вырос удельный вес случаев заболевания В ГВ, связанных с парентеральным употреблением наркотиков (до 30—40 и более процентов).

В группы риска входят наркоманы, проститутки, гомосексуалисты, пациенты отделений гемодиализа, пациенты, нуждающиеся в повторных трансфузиях крови или ее компонентов, медицинские работники, члены семьи носителя HBsAg. Перинатальная (вертикальная) передача HBV в большинстве (90—95%) случаев происходит во время родов и только в 5—10% — внутриутробно. При развитии острого ВГВ в I и II триместрах беременности вероятность заражения плода намного меньше, чем у матерей с острой инфекцией на поздних сроках беременности, особенно при наличии HBeAg в крови у матери, когда вероятность перинатального инфицирования ребенка возрастает до 80-90%.

Патогенез

Вирус ГВ не оказывает прямого повреждающего действия на клетки печени. Цитолиз гепатоцитов обусловлен ответной иммунной реакцией организма на внедрение HBV и экспрессией его антигенов на поверхности печеночных клеток. Цитотоксическая Т-клеточная реакция, определяющая течение и исход HBV-инфекции, является ведущим звеном в иммунном ответе организма. Адекватная иммунная реакция может привести к спонтанному освобождению организма от HBV за счет как нецитолитического клиренса вируса, так и апоптоза инфицированных гепатоцитов с развитием циклически протекающего гепатита с полным выздоровлением. Наличие исходного или вирус-ин-дуцированного иммунодефицита обусловливает неполноценный (неадекватный) иммунный ответ и неспособность организма элиминировать или подавить активность вируса. Гуморальное звено играет существенно меньшую роль в иммунопатогенезе и заключается в продукции специфических антител к антигенам вируса, их связывании с образованием ЦИК и прекращении циркуляции в крови в свободном виде. Однако его значимость возрастает при развитии аутоиммунных процессов, принимающих участие в формировании хронического гепатита.

Риск хронизации острого В ГВ напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. Хронический В ГВ развивается у 5—6% взрослых больных, перенесших легкую или субклиническую формы инфекции, что связано с неадекватным иммунным ответом. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 20—30% случаев. Для инфицированных перинатально этот показатель возрастает до 90%. При сформировавшемся ХГ обратного самопроизвольного развития патологического процесса не наблюдается.

В настоящее время большое значение в прогрессировании и хронизации HBV-инфекции придают полиформизму генов главного комплекса гистосовместимости, генетической вариабельности вируса, различного рода мутациям в структурных и неструктурных генах, а также в регуляторных элементах.

Установление в последнее время факта внепеченочной репликации вируса, прежде всего, в клетках системы мононуклеар-ных фагоцитов способствовало пониманию патогенеза многоси-стемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению В Г не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции с широким спектром внепеченочных проявлений.

Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет ряд экзо- и эндогенных факторов (злоупотребление алкоголем, сочетание с HCV- или HDV-инфек-цией, иммунодефицит, генетическая вариабельность HBV и др.). В естественном течении HBV-инфекции выделяют четыре последовательные фазы: иммунотолерантности, иммунореактивности (иммунного клиренса), иммунного контроля (низкорепликативная фаза) и реактивации.

Иммунотолерантная фаза характеризуется активной репликацией вируса с высоким уровнем DNA HBV (более 10⁶ копий/мл), наличием HBs/HBe-антигенемии, нормальной или слегка повышенной активностью АлАТ и Ас АТ, нормальной или минимальной гистологической активностью. Длительное течение этой фазы (10—30 лет) характерно для инфицированных внутриутробно, в отличие от заражения во взрослом возрасте, когда продол жительность фазы иммунотолерантности составляет 3—6 мес («инкубационный период»).

В дальнейшем наступает срыв иммунной толерантности с развитием фазы иммунного клиренса. В эту фазу происходит выраженный иммунный лизис инфицированных гепатоцитов, развивается воспалительный процесс с повышением активности АлАТ и АсАТ, наблюдается снижение «вирусной нагрузки» (DNA HBV — 10⁵ копий/мл и менее). При неэффективности иммунной системы организм не способен элиминировать или контролировать активность вируса, в результате чего развивается «хронический HBeAg-позитивный гепатит». Повторные эпизоды некровоспалительной активности могут приводить к формированию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин. У 65—95% больных происходит сероконверсия HBeAg, снижение «вирусной нагрузки», отмечается биохимическая ремиссия и наступает фаза иммунного контроля, когда репликативная активность вируса значительно снижается.

В фазу иммунного контроля (низкорепликативная фаза) воспалительный процесс и развитие фиброза в печени уменьшаются, происходит нормализация активности аминотрансфераз, в сыворотке крови сохраняется HBsAg. Данная фаза соответствует статусу неактивного «носительства» HBV и характеризуется отсутствием в крови HBeAg, наличием а-НВе, неопределяемым или низким уровнем DNA HBV (менее 10³ копий/мл), отсутствием или минимальными признаками гистологической активности (менее 4 баллов по шкале Кноделя) при морфологическом исследовании печени. У части пациентов может наступить спонтанный клиренс и сероконверсия HBsAg. Однако эта фаза не означает полного выздоровления, большая часть таких пациентов в течение жизни остаются неактивными «носителями» и в любой момент под воздействием различных факторов, прежде всего иммуносупрессии, может наступить реактивация вируса.

Реактивация вируса — фаза реактивации редко наблюдается у «дикого» штамма вируса и проявляется реверсией HBeAg, повышением активности аминотрансфераз и уровня «вирусной нагрузки». Гораздо чаще наблюдается мутация в рге-сог-участке с развитием хронического HBeAg-негативного гепатита В. Такая мутация наиболее часто ассоциируется с генотипами В, С и D возбудителя. Критерии диагноза хронического HBeAg-негатив-ного гепатита В включают отсутствие HBeAg при наличии а-НВе, уровень «вирусной нагрузки» более 10⁴ копий/мл, стойкое или рецидивирующее повышение активности аминотрансфераз, признаки некрозовоспалительного процесса по данным биопсии. В ряде случаев хронический HBeAg-негативный гепатит В может развиться в фазу иммунного клиренса после сероконверсии HBeAg, когда популяция мутантного штамма HBV начинает преобладать над «диким».

В последние годы выделяют еще одну — пятую фазу хронической HBV-инфекции — латентную HBV-инфекцию, которая характеризуется минимальным уровнем виремии или наличием DNA HBV в ткани печени при отсутствии HBsAg. При этом в крови обнаруживаются только антитела к антигенам вируса, как правило, «изолированные» а-НВс. Считается, что латентная HBV-инфекция является исходом острого ВГВ или спонтанного клиренса HBsAg у «неактивных» носителей HBsAg. Реактивация латентной HBV-инфекции может наблюдаться на фоне длительной иммуносупрессии, в том числе в результате приема лекарственных препаратов.

В целом из числа всех пациентов с хронической HBV-инфек-цией приблизительно 70—75% лиц становятся «неактивными» носителями, у 25—30% формируется хронический ВГВ. Возможен переход одной формы инфекции в другую; самостоятельное разрешение хронической HBV-инфекции также возможно. За 10—50 лет существования хронического ВГВ в 25—30% случаев может сформироваться цирроз печени, а в 5% — гепатоцеллюлярная карцинома; риск развития последней у больных с циррозом печени составляет 10—15% в год.

Морфологические признаки

Морфологические признаки хронического гепатита В следующие:

• ? гидропическая дистрофия гепатоцитов;
• ? ацидофильные тельца (Каунсильмена);
• ? очаги некроза гепатоцитов;
• ? лимфогистиоцитарная инфильтрация;

• ? фиброз портальных трактов;
• ? «матово-стекловидные» гепатоциты — маркер HBsAg;
• ? «песочные» ядра — маркер HBcAg.

Очень характерна гидропическая дистрофия гепатоцитов, реже — крайняя ее форма — баллонная дистрофия. Некроз гепатоцитов имеет вид цитолитического (колликвационного) или «ацидофильного» (коагуляционного).

В последние годы приводятся данные об апоптозе (программированной смерти) гепатоцитов. Повреждение и деструкция гепатоцитов обусловлены действием иммунных механизмов при участии Т-лимфоцитов; продукты распада клеток, в свою очередь, захватываются макрофагами. Поэтому очаги некроза паренхимы, как правило, содержат лимфоидно-макрофагальный инфильтрат (некровоспалительная активность). Клетки инфильтрата (лимфоциты, макрофаги; в небольшом количестве плазмоциты и нейтрофилы) постоянно локализуются в портальных трактах.

Очаги некроза отличаются по локализации и размерам. В дольках наблюдаются мелкие очаги некроза, содержащие клетки инфильтрата (пятнистые некрозы). Более крупные участки некроза — мостовидные, захватывают территорию двух соседних долек. Они делятся на портоцентральные (от портального тракта до центральной вены) и портопортальные (от одного портального тракта до другого).

Для хронического гепатита В характерны ступенчатые некрозы, которые локализуются в перипортальной зоне, на периферии долек и возникают в результате цитопатического действия клеток воспалительного инфильтрата, проникающих сюда из портальных трактов (другое, более позднее название этих изменений — «пограничный гепатит»).

При хроническом гепатите в ткани печени постоянно развиваются фиброзные изменения. В дольках на месте прежних мелких очагов некроза находят участки фиброза ретикулярной стромы. Воспалительная инфильтрация портальных трактов сопровождается их утолщением и фиброзом, после ступенчатых некрозов возникает перипортальный фиброз. На месте мосто-видных некрозов образуются прослойки волокнистой соединительной ткани (портопортальные и портоцентральные фиброз-60

ные септы). Фиброзные септы могут окружать формирующиеся регенераторные узлы, ложные дольки, что приводит к нарушению долькового строения печени и в дальнейшем может вести к циррозу.

О вирусном гепатите В может свидетельствовать обнаружение «матово-стекловидных» гепатоцитов (содержат HBsAg) и реже — «песочных» ядер этих клеток (содержат HBcAg). В пользу вирусной природы гепатита свидетельствует выявление ацидофильных округлых телец Каунсильмена, образующихся в результате коагуляционного некроза гепатоцитов. Наличие HBsAg в гепатоцитах можно выявить при окраске по Шиката.

По выраженности некроза паренхимы и воспалительной клеточной инфильтрации (некровоспалительная активность) определяют степень гистологической активности хронического гепатита: минимальная, умеренная, выраженная. Дифференцируют также и степень фиброза печени.

Для более точного определения степени активности и фиброза при хроническом гепатите применяют полуколичественный анализ, оценивая выраженность гистологических признаков в баллах (табл. 3).

Таблица 3

Индекс гистологической активности (по R. J. Knodell и соавт., 1981, с сокращениями)

В соответствии с ИГА общее число баллов варьирует от 0 до 18. Гистологическая активность гепатита оценивается как минимальная при 1—3 баллах; мягкая (слабая) — 4—8 баллов; умеренная — 9—12 баллов; выраженная — 13 и более баллов.

Гистологическая стадия хронического гепатита характеризуется степенью фиброза и развитием цирроза (табл. 4).

Таблица 4

Полуколичественная система учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита

Лабораторная диагностика HBV-инфекции

HBsAg — свидетельство присутствия HBV в организме, определяется в крови в сроки от 2—8 нед до появления симптоматики и сохраняется от нескольких дней до 2—3 мес после острого вирусного гепатита В (если не происходит элиминация вируса — дольше).

Вируснейтрализующие a-HBs сменяют HBsAg и свидетельствуют о формировании относительного или абсолютного иммунитета. У 10—20% больных сероконверсия не наступает.

HBeAg — маркер активной репликации, выявляется при остром ВГВ еще до развития синдрома цитолиза.

Анти-НВе — свидетельство низкой контагиозности больного, его появление с одновременным исчезновением HBeAg (положительная сероконверсия) предшествует выздоровлению.

HBeAg выявляется только в ткани печени методом оптической флюоресценции.

Продукция а-НВс индуцируется случайным освобождением HBeAg в кровь. Анти-НВс класса IgM служат показателем острой инфекции, появляются одновременно с манифестацией болезни и сохраняются до года. После элиминации вируса еще в течение нескольких лет определяются а-НВс класса IgG , которые не выполняют защитной функции. У носителей они фиксируются постоянно.

HBV DNA — самый чувствительный показатель репликации, выявляется методом полимеразной цепной реакции в сыворотке крови и ткани печени.

Диагноз хронической HBV-инфекции ставится на основании выявления в сыворотке крови HBsAg. Дальнейшее обследование проводится для выяснения необходимости противовирусной терапии. С этой целью исследуют сыворотку крови на HBeAg и HBV DNA. Диагностические маркеры хронической HBV-ин-фекции и их интерпретация указаны в табл. 5.

Таблица 5

Диагностические маркеры хронической HBV-инфекции

Репликативная фаза

Нерепликативная фаза

Прекоровые мутанты

HBsAg, HBeAg, HBV DNA, a-HBc IgG

HBsAg, a-HBe, a-HBc IgG

HBsAg, HBV DNA, a-HBe, a-HBc IgG

Об активности патологического процесса можно судить по уровню аминотрансфераз сыворотки крови (АлАТ и АсАТ), которые отражают степень повреждения печени. В связи с отсутствием прямой корреляции между степенью некровоспалительной активности в ткани печени и уровнем АлАТ и АсАТ, а также для определения стадии заболевания проводится гистологическое исследование ткани печени, которую получают методом пункционной биопсии.

Клиническая картина

В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV-инфекции приблизительно 1/3—1/2 больных хроническим В ГВ в прошлом перенесли клинически манифестный острый ВГВ, который постепенно прогрессировал в хроническую форму. Остальные больные, а также лица с ХВГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.

В эндемичных районах основной путь заражения HBV — вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В таких регионах у 90% всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.

Специфических клинических симптомов хронической HBV-инфекции не существует (табл. 6). У значительной части больных могут отсутствовать какие-либо клинические признаки заболевания.

Таблица 6

Основные симптомы HBV-инфекции

Основной симптом хронического гепатита — немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области.

Хронический ВГВ в фазе репликации HBV по своему течению может напоминать острый ВГВ. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация. При физикальном осмотре не удается обнаружить никаких специфических признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, асцита-перитонита, периферических отеков, энцефалопатии.

Внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции

Приблизительно у 10—20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции. Считается, что они 64

вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.

Сывороточная болезнь. Иногда начало острого ВГВ подобно сывороточной болезни, сопровождается лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.

Нодозный периартериит. У 10—50% больных с нодозным периартериитом обнаруживаются HBsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к Н ВV, рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).

Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30—60% детей с HBV-опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% пациентов заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем 10% из них потребуется постоянный гемодиализ.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия — системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HBsAg, HBsAb и HBV-подобные частицы.

Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до

20 дней, иногда сопровождающейся лимфаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль ЦИК, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия, ассоциированная с гепатитом, развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.

Панкреатит. Отмечено повышение частоты обнаружения Н BsAg у пациентов с хроническим панкреатитом при отсутствии у них клинико-лабораторных признаков острого или хронического В Г В. В протоках и ацинарных структурах поджелудочной железы обнаружены вирусные антигены — HBsAg и HBcAg. Отмечены положительные результаты при лечении больных хроническим панкреатитом в сочетании с хронической HBV-инфек-цией противовирусными препаратами.

Хроническая HBV-инфекция и алкоголь

Распространенность HBV-инфекции среди алкоголиков в 2—4 раза выше, чем в общей популяции. Алкоголизм в сочетании с HBV-инфекцией приводит к более тяжелому повреждению печени и способствует развитию ЦП и ГЦК. Продолжительность жизни неинфицированных алкоголиков выше, чем инфицированных. Однако окончательно не известно, являются ли алкоголь и HBV независимыми повреждающими печень факторами или действуют синергично.

Сочетание HBV с HCV или HDV

Примерно у 10—15% больных с ХВГВ, циррозом печени или гепатоцеллюлярной карциномой выявляется HCV. Коинфекция HCV может удлинить инкубационный период заболевания, уменьшить срок HBsAg-емии, уменьшить пиковое значение сывороточных трансаминаз в сравнении с моноинфекцией HBV. В то же время имеются данные о том, что острая коинфекция HCV и HBV может протекать в форме фульминантного гепатита.

Суперинфекция HCV у носителей HBsAg снижает уровень HBV DNA в сыворотке крови и ткани печени и повышает скове рость сероконверсии HBsAg в a-HBs. У большинства пациентов с двойной инфекцией (HBV и HCV) в сыворотке крови можно выявить HCV RNA, а не HBV DNA, что свидетельствует о способности вируса гепатита С подавлять репликацию HBV и определять течение болезни. Поражение печени у лиц с двойной инфекцией обычно тяжелее, чем при моноинфекции вирусом гепатита В. У этих больных чаще, чем при инфицировании одним вирусом, развивается ГЦ К.

Острая коинфекция HBV и HDV протекает более тяжело, чем моноинфекция HBV, и чаще приводит к фульминантному течению гепатита. Суперинфекция HDV у пациентов с хронической HBV-инфекцией обычно сопровождается прекращением (супрессией) репликации HBV. Большинство исследователей полагают, что суперинфекция Н DV приводит к более тяжелому повреждению печени и прогрессированию в цирроз, другие авторы это мнение не разделяют.

HBV-инфекция

и гепатоцеллюлярная карцинома

Повсеместно ГЦК занимает третье место по смертности от онкологических заболеваний среди мужчин и седьмое место среди женщин. Чаще всего эта форма рака встречается в эндемичных для HBV зонах.

Лечение

Основные цели лечения ХВГВ:

• ? предупреждение развития осложнений длительно существующей инфекции;
• ? снижение смертности;
• ? улучшение субъективного самочувствия больных;
• ? элиминация HBV DNA;
• ? положительная сероконверсия HBeAg в а-НВе;
• ? нормализация АлАТ сыворотки крови;
• ? гистологическое уменьшение степени воспалительной активности печеночного процесса.

Этиотропная (противовирусная) терапия

Лечению подлежат лица, у которых установлен повышенный уровень АлАТ, выявлены маркеры активной репликации вируса, в том числе положительные результаты тестов на HBV DNA, и морфологически подтвержден хронический гепатит.

Интерферонотерапия. При назначении стандартного ИФН-а препарат вводят подкожно (или внутримышечно) в дозе для взрослых 5—6 млн ME ежедневно или 9—10 млн ME 3 раза в неделю. Отметим, однако, что использование высоких доз ИФН-а сопровождается значительным удорожанием курса лечения и часто формированием нежелательных побочных эффектов ин-терферонотерапии. При HBeAg-позитивном хроническом ВГВ стандартная продолжительность лечения составляет 16—24 нед, при HBeAg-отрицательном — не менее 48 нед. Стойкий положительный ответ — 25—40% при HBeAg-позитивном, 10—47% при HBeAg-негативном гепатите.

Использование пегилированных ИФН-а сопровождается повышением частоты стойкого вирусологического ответа и имеет более удобный режим введения. Препараты назначают чаще в режиме монотерапии как при HBeAg-позитивном, так и HBeAg-негативном вариантах течения ХВГВ в продолжении до 48 нед. Рекомендуемые дозы препаратов составляют 180 мкг в неделю для ПегИФН-а2а и 1,5 мкг/(кг*нед) для ПегИФН-а2Ь.

Лечение проводит специалист, имеющий опыт работы с препаратами ИФН-а, который осуществляет динамическое наблюдение и контроль показателей периферической крови и АлАТ в первые 2 мес терапии 2 раза в месяц, затем не реже 1 раза в месяц, уровня тиреотропного гормона не реже 1 раза в 3 мес.

Критериями положительного ответа на терапию считаются нормализация показателей АлАТ в крови, снижение уровня ДНК вируса, исчезновение HBeAg с (без) появлением а-НВе и улучшение гистологической картины печени.

Побочные действия ИФН-терапии. Лечение ИФН-а сопровождается широким спектром побочных действий. Наиболее часто встречается гриппоподобный синдром, который наблюдается в начале лечения. Он включает в себя лихорадку, озноб, головную боль, миалгии, недомогание.

Из других побочных действий часто встречаются анорексия, похудание, алопеция, недомогание. ИФН-а обладает миелосуп-68 рессивным действием. Уменьшение количества нейтрофилов менее 1000/мм³ или тромбоцитов менее 60 000/мм³ требует уменьшения дозы препарата или преждевременного окончания лечения. Однако на практике глубокие цитопении встречаются редко, за исключением пациентов с исходно низким количеством форменных элементов крови.

Проблему для врача представляет способность ИФН-а изменять эмоциональный статус пациента, что проявляется раздражительностью, тревожными состояниями и депрессией, иногда с суицидальными попытками. ИФН-а способен индуцировать выработку различных аутоантител, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. Однако появление антител к щитовидной железе может сопровождаться изменением ее функции и требовать специального лечения.

Иногда ИФН-а индуцирует скрытый аутоиммунный гепатит, приводя к ухудшению течения заболевания.

Таблица 7

Противопоказания для лечения препаратами ИФН-а

Абсолютные

Тяжелые заболевания сердца Неконтролируемая медикаментозно эпилепсия

Нейтропения(<1500 )

Тромбоцитопения (<90 ООО)

Трансплантация органов (за исключением печени)

Декомпенсированный цирроз печени

Относительные

Неконтролируемый медикаментозно сахарный диабет

Аутоиммунные заболевания

Пероральные препараты, содержащие нуклеозиды. Доступные на сегодняшний день пероральные лекарственные средства различаются по способности препятствовать развитию резистентности вируса. На настоящий момент из разрешенных к применению в России нуклеозидных аналогов максимальной способностью противостоять развитию резистентных вариантов вируса обладает энтекавир, минимальной — ламивудин.

Ведение пациентов с хронической HBV-инфекцией, получающих пероральную ПВТ, сопровождается обязательным мониторингом, сутью которого является контроль уровня ДНК вируса в сыворотке для оценки ответа на проводимую терапию. В связи с этим целесообразным считается проводить вирусологический контроль с оценкой первичного ответа на 12-й неделе (снижение уровня DNA HBV по сравнению с исходным на > 10 МЕ/мл) и полноценного ответа на 24-й неделе терапии (ПЦР отрицательная).

При отсутствии первичного ответа, но комплаентности пациента следует добавить дополнительные препараты и продолжить лечение. При недостаточном ответе на лечение на 24-й неделе терапии (уровень ДНК > 2000 МЕ/мл) следует добавить другие препараты и продолжать курацию с кратностью обследования 1 раз в 3 мес. В случаях частичного ответа на терапию на 24-й неделе (уровень ДНК от 60 до 2000 МЕ/мл) к препарату с низким генетическим барьером к развитию резистентности следует добавить другой препарат, а при лечении препаратами с субоптимальной и высокой противовирусной активностью — продолжить лечение до 48 нед и более под контролем вирусной концентрации.

Рекомендуемая доза ламивудина для лечения взрослых пациентов составляет 100 мг 1 раз в день в фиксированные часы суток. Снижение дозировки препарата необходимо только в случае почечной недостаточности (клиренс креатинина не более 50 мл/мин). Стандартная длительность терапии ламивудином — 1 год. Однако отмена препарата возможна только через 6 мес после достижения HBeAg-сероконверсии, в связи с чем пациенты с длительностью терапии 2 года должны рассматриваться в качестве кандидатов для лечения препаратами с более низким риском резистентности. Критерии эффективности те же, что и при монотерапии препаратами ИФН-а. К моменту окончания 12-месячного курса лечения у 50—60% больных наблюдается исчезновение HBV DNA из сыворотки крови, нормализация АлАТ и уменьшение некровоспалительной активности в ткани печени. Ламивудин улучшает гистологическую картину печени и замедляет развитие фиброза вне зависимости от НВе-сероконверсии. Оптимальный ответ на монотерапию ламивудином наблюдается у больных ХВГВ с уровнем АлАТ, превышающим норму в 5 раз.

Отсутствие токсичности препарата позволяет надеяться на возможность его длительного применения (до 3—5 лет). Однако селекция мутантных штаммов по гену ДНК-полимеразы

(YMDD и др.) нарастает с увеличением длительности лечения и сопряжена со снижением эффективности терапии. Отсутствие миелосупрессивного действия и крайне редкие обострения заболевания (цитолитический криз с подъемом АлАТ) на фоне лечения позволяют назначать его больным с декомпенсированным ЦП и пациентам после трансплантации печени по поводу циррозов, вызванных HBV.

При лечении адефовира дипивоксилом взрослых пациентов с нормальной функцией почек доза составляет 10 мг в сутки. Длительность терапии и тактика отмены или смены препарата аналогичны таковым при лечении ламивудином. Доза энтекавира для пациентов ранее не принимавших аналоги нуклеозидов составляет 0,5 мг в сутки, а для ламивудин-резистентных пациентов — 1 мг в сутки. Телбивудин принимают в дозе 600 мг в сутки, также не менее 1 года. Монотерапия телбивудином имеет ограниченное значение в связи с высоким риском развития резистентности. К прочим препаратам, применение которых при хроническом В ГВ изучается, можно отнести эмтрицитабин, те-нофовир, клевудин, фамцикловир, ганцикловир и др.

Несмотря на то что комбинированная терапия хронического ВГВ представляется наиболее логичной, пока ни один из возможных вариантов не является более эффективным в сравнении с монотерапией различными препаратами.

Противовирусная терапия хронического BTD (протекающего в сочетании с ВГВ) заключается в назначении препаратов ИФН-а по 9—10 ME 3 раза в неделю в течение не менее 12 мес. Элиминация RNA HDV достигается в редких случаях (10—20%). Иногда положительные результаты (нормализация АлАТ, реже — исчезновение или снижение титра RNA HDV) могут быть получены только к концу лечения. После отмены терапии часто возникает рецидив. Дополнительное назначение пероральных противовирусных препаратов оправдано лишь при наличии маркеров репликации HBV.

Патогенетическая терапия

Неспецифическая иммуномодуляция. Неспецифические для HBV иммуномодуляторы (тимозин, левамизол) малоэффективны при лечении этой инфекции.

HBV-специфическая иммуномодуляция. В течение последних лет было открыто несколько специфических для Н BV иммуномодуляторов — Pre-S/S-вакцина, CTL-эпитоп-вакцинация, DNA-вакцинация, адаптивный иммунный трансфер. Некоторые из них представляются перспективными.

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан) может применяться как в комбинации с противовирусными препаратами, так и в качестве монотерапии. Назначение урсосана совместно с противовирусными препаратами потенцирует их лечебный эффект: достоверно увеличивает частоту ремиссии и уменьшает число рецидивов. В частности, при назначении с препаратами ИФН-а урсосан повышает их эффективность почти в 2 раза, а также смягчает побочные эффекты, связанные с применением интерферонов. Монотерапию урсосаном проводят в тех случаях, когда применение противовирусных препаратов не показано, неэффективно либо сопровождается выраженными побочными эффектами. Монотерапия урсосаном позволяет добиться достоверного снижения уровня печеночных ферментов (на 25—50%), купировать проявления синдрома холестаза, а также оказывает позитивное влияние на выраженность виремии, гистологическую картину печени и повышает качество жизни больного. Урсосан назначают в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема (во время еды) на протяжении 3—6 мес и более.

Патогенетическая терапия включает также инфузионную терапию, гепатопротекторы, метаболические средства.

Профилактика

Профилактические меры до контакта с больным («отсроченный эффект»). Самым эффективным методом является вакцинация.

Рекомбинантная дрожжевая вакцина содержит HBsAg в качестве иммуногена. Эффективность: в 85—95% случаев предотвращает инфекцию HBV или клинически манифестный гепатит В.

Рекомендуется вакцинировать: детей младшего возраста; подростков 11—12 лет, ранее не вакцинированных; пациентов, входящих в группы риска. У последних обязательно исследование маркеров HBV. Для вакцинации отбираются лица с отсутствием HBsAg и а-НВс.

Режим дозирования: инъекция в дельтовидную мышцу 10—20 мкг белка HBsAg для взрослых и 2,5—5—10 мкг для детей. Введение проводят в три этапа с интервалом в 1 и 6 мес. Переносимость хорошая.

Длительность защитного действия вакцинации и продолжительность «иммунной памяти» не установлены. Титр a-HBs определяют спустя 1—3 мес после окончания основного курса вакцинации. При сохранении высокого риска заражения проводят ревакцинацию каждые 5—7 лет.

Исследуется лечебная эффективность применения вакцины у пациентов с хронической инфекцией HBV.

Профилактические меры после контакта с больным («немедленный эффект») включают сочетанное применение вакцины и иммуноглобулина против гепатита В (препарата сывороточного иммуноглобулина с повышенным титром a-HBs). Защитный эффект комбинации превышает 95%. Показания: половой контакт с больным ОВГВ; контакт с HBsAg-положительной кровью; дети, рожденные от матерей с HBsAg.

Режим дозирования

• ? Для новорожденных — иммуноглобулин в дозе 0,5 мл в переднебоковую часть бедра и вакцина в дозе 5—10 мкг конт-ралатерально, в течение 12 ч после рождения. Второй и третий этапы вакцинации проводятся с интервалом в 1 и 6 мес.
• ? Для взрослых — иммуноглобулин в дозе 0,04—0,07 мл/кг в дельтовидную мышцу. Одномоментно или в течение ближайших дней — первый этап вакцинации (контралатеральная инъекция) — 10—20 мкг вакцины. Второе и третье введение вакцины — с интервалом в 1 и 6 мес.

ХРОНИЧЕСКИЙ