Заболевания с паранеопластическим триггером

Паранеоплатические неврологические синдромы являются редкой группой АЗ, которые проявляются только у 1-2 % больных со злокачественными новообразованиями. Их происхождение связано с противоопухолевым иммунным ответом и перекрестной иммунореактивностью. Предполагается, что некоторые виды раковых опухолей экспрессируют нетипичный для нормальной ткани онконей-рональный антиген, который похож по своему составу на определенные клетки нервной системы. Иммунная система вырабатывает в ответ перекрестно-реактивные АТ против клеток рака и некоторых нейронов, следствием чего являются их аутоиммунное воспаление и гибель.

Клинические проявления паранеопластических синдромов чрезвычайно разнообразны, так как нервная система может поражаться на любом уровне. Основная сложность их диагностики связана с тем, что неврологические нарушения могут на несколько лет опережать проявления онкологического процесса. Выделяют классические и неклассические паранеопластические неврологические синдромы. К числу классической паранеопластической патологии относятся синдром Ламберта-Итона, подострая церебеллярная дегенерация, лимбический энцефалит, синдром опсо-клонус-миоклонус, невропатия с парапротеинемией, ретинальная дегенерация. Неклассическими паранеопластиче-скими проявлениями считают синдром ригидного человека, синдром Исаакса.

Синдром Ламберта-Итона

Синдром Ламберта-Итона (СЛИ, миастенический синдром Ламберта-Итона, G73.1 по МКБ-10) - аутоиммунное заболевание, связанное с нарушением нервно-мышечной передачи, вследствие выработки АТ к потенциал-зависимым кальциевым каналам. Впервые описано в 1953 г. Н. Andersen et al. и подробно изучено Е. Lambert и Eaton в 1965 г. [2]. В большинстве случаев (50-60 %) заболевание носит пара-неопластический характер, преобладая по частоте (до 90 %) у пациентов с мелкоклеточным раком легкого [1, 3, 8, 11]. Значительно реже СЛИ развивается у больных с раком другой локализации: яичники, молочная и щитовидная железа, печень и др. [2]. В клинической практике СЛИ встречается чаще иных паранеопластических синдромов, но все равно достаточно редко, отмечаясь только в 1 случае из 10 тыс. больных с онкопатологией [6]. В 96 % заболевание развивается в течение первого года после установления диагноза рака, однако у части больных - предшествует раку либо диагностируется одновременно с ним [11]. В 10 % случаев СЛИ наблюдается у больных с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, полимиозит, миастения гравис, пернициозная анемия. У 30 - 40 % больных с СЛИ при тщательном обследовании и динамическом наблюдении не обнаруживается онко- или иная аутоиммунная патология и такие случаи трактуются как идиопатические [9].

Патогенез СЛИ связан с аутоиммунными механизмами, триггером которых чаще оказывается раковый процесс. Установлено, что мелкоклеточный рак легкого имеет общие АГ с холинергическими терминалями нейронов [6]. Вследствие перекрестных иммунологических реакций вырабатывается широкий спектр АТ. Среди них преобладают (в 90 %) АТ против двух типов (Р и Q) к потенциалзависимым кальциевым каналам (voltage-gated calcium channel - VGCC), локализованых в пресинаптической мембране синапса [1, 3, 8, 12]. Анти-VGCC антитела нарушают механизм высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель, следствием чего является блокада проведения импульса на уровне пресинаптической мембраны. Установлено, что титр данных АТ не зависит от наличия или отсутствия опухолевого процесса [11]. У 10 % больных с СЛИ не обнаруживают АТ к VGCC, что указывает на наличие других АГ при данном заболевании. К их числу относятся АТ к белку синаптотагмин-1, отвечающие за экзоцитоз кальциевых рецепторов и Mj пресинаптическим мускариновым ацетилхолиновым рецепторам, усиливающим холинергическую передачу. При отсутствии онкологического процесса у больных с СЛИ выявлена четкая взаимосвязь с геном HLA-DR3-B8 [12].

Клинические проявления СЛИ развиваются постепенно. Чаще страдают мужчины старше 40 лет. Основными жалобами у больных с СЛИ являются слабость и повышенная утомляемость мышц проксимальных отделов конечностей и (или) туловища, которые приводят к своеобразной «утиной походке» [1-3, 9]. При этом мышечная слабость может даже уменьшаться при повторных движениях (феномен врабатывания). Слабость в проксимальных и дистальных отделах верхних конечностей, а также стопах присоединяется позднее и всегда выражена в меньшей степени [13]. Поражение экстраокулярных, бульбарных и дыхательных мышц для СЛУ не характерны. Типичными симптомами для этого заболевания являются сенсорная ПНП (в 100 %) и прогрессирующая вегетативная дисфункция в 95 % случаев. ПНП проявляется болями в ногах, гипо- или арефлек-сией, гипотрофией мышц конечностей, легкими дистальными чувствительными нарушениями и парестезиями [1-3]. К числу часто встречающихся вегетативных нарушений при СЛИ относятся снижение саливации и потоотделения, приводящие к сухости слизистых оболочек рта, глаз и кожи, ослабление эректильной функции, ортостатическая гипотензия. У 9 % больных СЛИ сочетается с другими паранео-пластическими синдромами, такими как подострая церебеллярная атаксия [13]. Течение СЛУ у 55 % больных характеризуется прогрессирующим течением, наклонностью к миастеническим кризам [2]. Клинические проявления па-ранеопластической и идиопатической форм СЛИ схожи, однако в первом случае клиническая симптоматика носит более быстрое и прогрессирующее течение [13].

Диагностика СЛИ основана на анализе клинической картины, скрининговом обследовании для исключения ракового процесса любой локализации (особенно мелкоклеточного рака легкого), повышении титра антител к VGCC в сыворотке крови и ЦСЖ, а также результатах ЭМГ.

В отличие от миастении при ЭМГ для диагностики СЛИ используют тетаническую стимуляцию высокой частоты

(50 Гц). Классической триадой при СЛИ являются низкая амплитуда М-ответа, его уменьшение при низкой частоте стимуляции и повышение после физического напряжения или высокочастотной стимуляции (рис. 28). Однако подобное сочетание встречается редко [5]. В этой связи предложен диагностический тест 60 % посттетанического облегчения, который специфичен у 97 % больных с СЛИ [10]. Выявлены обратная корреляция между титром антител к VGCC и площадью М-ответа, т. е. числом активируемых мышечных волокон при супрамаксимальной стимуляции и прямая корреляция между параметрами М-ответа в процессе тетанизации и числом заблокированных мышечных волокон [3].

Дифференциальную диагностику СЛИ проводят с миастенией гравис и другими миастеническими синдромами (при ботулизме, применении антибиотиков аминогликозидового ряда); болезнью Шегрена; полимиозитом; аутоиммунными ПНП; миопатиями эндокринного (аддисонова, тиреотоксическая) или метаболического генеза. Наибольшую сложность представляет отличие СЛИ от миастении гравис. СЛИ никогда не начинается с птоза и диплопии, для него характерны феномен врабатывания, снижение сухо-жильно-периостальных рефлексов, частые вегетативные нарушения, слабая реакция на АХЭП и типичные изменения при ЭМГ [2].

ЭМГ при СЛИ

Рис. 28. ЭМГ при СЛИ: М-ответы с мышцы, отводящей мизинец при стимуляции локтевого нерва с частотой 50 Гц. Отмечается значительный инкремент М-ответа

Лучшим способом лечения паранеопластического СЛИ является как можно более раннее начало лечения онкопатологии. В качестве дополнения возможно использование химиотерапии и назначение иммуносупрессоров (метотрексат, азатиоприн). При исключении ракового процесса может назначаться симптоматическая терапия в виде АХЭП (ка-лимин, убретид, 3,4-диаминопиридин и гуанидин). Последний препарат считается наиболее эффективным средством коррекции холинергических нарушений при СЛИ, однако имеет большое количество побочных эффектов [7]. В рефрактерных к симптоматической терапии случаях хорошо себя зарекомендовали ВВИГ и ПФ [14]. Разработан метод иммуноабсорбции антител на специальной цитокиновой сети, которая позволяет коррегировать имеющиеся при СЛИ аутоиммунные нарушения [4]. Пациенты с идиопатической формой СЛИ подлежат динамическому наблюдению для исключения онкопатологии.

Прогноз при СЛИ обычно неблагоприятный и зависит от своевременной диагностики и полноценного лечения основной онкологической патологии.

Литература

  • 1. Болезни нервной системы / Под ред. Н. Н. Яхно. - М.: Медицина, 2005. - Т. 1. - С. 623-624.
  • 2. Пономарева Е. Н. Миастенический синдром Ламберта-Итона. Диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний: Сб. науч. тр. - Минск, 2002. - С. 34-36.
  • 3. Санадзе А. Г., Сиднев Д. В., Карганов М. Ю. Миастенический синдром Ламберта-Итона // Журн. невропатологии и психиатрии. - 2006. - Т. 106. - № 3. - С. 10-14.
  • 4. Baggi F, Ubiali F., Nava S. Effect of IgG immunoabsorption on serum cytokines in MG and LEMS patients // J. Neuroimmunol. -2008. - Vol. 201-202. - P. 104-110.
  • 5. Hatanaka Y, Claussen G., Sher E. Electrophysiological differences in seropositive and seronegative Lambert-Eaton myastenic syndrome // Muscle Nerve. - 2007. - Vol. 35. - № 2. - P. 178-183.
  • 6. Honnorat J., Antoine J. Paraneoplastic neurological syndromes // Orphanet. J. Rare Dis. - 2007. - № 2. - P. 22.
  • 7. Maddison P., Newsom-Davis. Treatment for Lambert-Eaton myastenic syndrome. - Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - № 2.
  • 8. Mahadeva B., Phillips L. Autoimmune disorders of neuromuscular transmission // Semin. Neurol. - 2008. - № 2. - P. 212-227.
  • 9. Mareska M., Gutmann L. Lambert-Eaton myastenic syndrome // Semin. Neurol. - 2004. - № 2. - P. 149-153.
  • 10. Oh S., Kurokawa K., Claussen G. Electrophysiological diagnostic criteria of Lambert-Eaton myastenic syndrome // Muscle Nerve. -2005.-№ 4.-P. 515-520.
  • 11. Pellkofer H., Armbruster L., Krumbholz M. Lambert-Eaton myastenic syndrome differential reactivity of tumor versus non-tumor patients to subunits of the voltage-gated calcium channel // J. Neu-roimmunol. - 2008. - Vol. 204. - № 1-2. - P. 136-139.
  • 12. Takamori M. Lambert-Eaton myastenic syndrome: search for alternative autoimmune targets and possible compensatory mechanisms based on presynaptic calcium homeostasis // J. Neuroimmunol. -2008. - Vol. 201-202. - P. 145-152.
  • 13. Titulaer M., Wirtz P., Kuks J. The Lambert-Eaton myastenic syndrome 1988-2008: a clinical picture in 97 patients // J. Neuroimmunol. - 2008. - Vol. 201-202. - P. 153-158.
  • 14. Ross M. A. Intravenous immunoglobulin therapy for neuromuscular disorders // Semin. Neurol. - 2007. - № 4. - P. 340-346.
 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >