Идиопатические аутоиммунные неврологические заболевания

1.1. Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания с первичным пораже нием ЦНС и ПНС

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (PC, G35 по МКБ-10) - хроническое прогрессирующее заболевание ЦНС, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой вследствие разрушения нормально синтезированного миелина в головном и (или) спинном мозге [4-7, 13, 15]. История изучения PC начинается с 1830 г., когда французский патологоанатом Ж. Крювелье на секции в головном мозге выявил «пятнистый» или «островковый» склероз (sclerosis еп plaque). Приоритет описания клинической картины PC и выделения заболевания в самостоятельную неврологическую форму принадлежит его соотечественнику неврологу Ж. Шарко (1868 г.), который характеризовал болезнь как сочетание спастической параплегии, интенционного тремора, нарушения речи, зрительных расстройств и нистагма (пентада Шарко).

PC является самым известным и распространенным аутоиммунным неврологическим заболеванием, которое встречается во всех странах мира. В среднем его частота составляет 30 случаев на 100 тыс. населения, при этом имеет место климатический фактор - «градиент широты» -увеличение числа больных PC по мере удаления от экватора в обоих полушариях [6, 19]. Принято выделять три зоны, различающиеся по показателю распространенности. Зона высокого риска (распространенность более 50 случаев) включает страны Скандинавии, северные районы США, юг Канады и Австралии, северо-западный регион России. В зону среднего риска (10-50 случаев) входят средняя и южная Европа, юг США, северная Африка и остальная территория Австралии. Зона низкого риска (менее 10 случаев) - большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азии, Африки, Карибского бассейна и Океании [4]. Наибольшая распространенность PC наблюдается в странах с высоким доходом на душу населения (89 случаев на 100 тыс. населения), минимальная - с низким доходом (0,5 случая). Максимальные показатели распространенности на 100 тыс. населения отмечены в Венгрии (176 случаев), Словении (150), Германии (149), США (135), Канаде (132,5), Чехии (130), Норвегии (125). Мировой усредненный показатель заболеваемости PC составляет 2,5 случая на 100 тыс. населения. Среди регионов лидирует Европа (3,8 случая), минимальный показатель в Африке (0,1) [3]. Беларусь традиционно относится к зоне среднего риска развития PC, так как ее распространенность в различных областях страны колеблется от 36 до 45 случаев на 100 тыс. населения [7, 11].

PC страдают лица любого возраста, в том числе дети и подростки, доля которых составляет 7-10 % [5, 10]. Средний возраст начала PC составляет 29,2 года. Наиболее раннее начало заболевания отмечено в Восточном Средиземноморье (26,9 года), Европе (29,2) и Африке (29,3). У мужчин PC начинается на 2-3 года позже, чем у женщин. В нескольких эпидемиологических исследованиях показано, что лица, переехавшие из зоны высокого риска в зону низкого риска до 15-летнего возраста, болеют PC значительно реже, чем это имеет место на их родине. Напротив, лица, мигрировавшие в возрасте 15 лет и старше, сохраняют такую же возможность заболеть PC, как и в местности их предыдущего проживания [6]. По мнению большинства исследователей, на риск развития PC влияют пол и принадлежность к определенной этнической группе. Женщины страдают PC в два раза чаще, чем мужчины. Заболевание преобладает у лиц европейской расы, особенно выходцев из Скандинавии. Предложена теория «миграции викингов», которая объясняет одинаково высокую частоту PC в Норвегии, Германии, странах Средиземноморья и Канаде [20]. Эпидемиологическими особенностями PC в настоящее время являются увеличение его распространенности в большинстве стран мира, снижение возраста начала заболевания и тенденция к снижению тяжести [9, 12].

Несмотря на проведенные многочисленные исследования, точные механизмы развития PC пока не установлены. Общепринятым является мнение о том, что PC - мульти-факториальное заболевание, в развитии которого важную роль играет сочетание внешних и внутренних факторов. Среди внешних причин наибольшее значение имеют воздействие инфекционных агентов, особенностей питания, экзогенных интоксикаций, связанных с неблагоприятной экологической обстановкой, недостатком солнечного света; влияние половых гормонов, травмы головы, хронический психоэмоциональный стресс [10]. К числу внутренних факторов относят наследственную предрасположенность, реализуемую полигенной системой, ответственной за формирование иммунного ответа и определенный тип метаболизма [19].

Наибольшее внимание в исследованиях отводилось инфекционному началу PC. В разное время в качестве этиологической причины PC предлагались практически все известные микроорганизмы - вирусы, бактерии, простейшие, спирохеты, риккетсии и прионы [7]. Однако ни в одном случае пока не выявлена разница между содержанием микроорганизмов в активных очагах поражения мозга при PC и в неизмененной ткани мозга. В настоящее время считается, что любые инфекции могут принимать участие в развитии PC путем перекрестного иммунного реагирования либо прямого воздействия на миелинсинтезирующие клетки [9].

Популярность ранее широко распространенной алиментарной теории PC в настоящее время снизилась, однако 14

в литературе по-прежнему обсуждается вопрос об участии животных жиров и протеинов в повышении риска развития заболевания. До сих пор считается, что избыточное потребление мяса (особенно копченой свинины) и молока способствует развитию PC. Тем не менее связь питания на уровне популяции и на уровне отдельного индивидуума может быть недостоверной [4].

Несомненно влияние экзотоксинов на развитие PC, поскольку доказана повышенная заболеваемость у лиц, связанных с профессиональными вредностями, такими как тяжелые металлы, органические растворители [7]. Однако проведенный метаанализ таких вредностей показал, что токсические факторы не являются непосредственной причиной демиелинизации, но способны значительно изменять иммунный ответ. Влияние травм головы, солнечной радиации, малых доз радиоактивного загрязнения и стресса на развитие PC противоречиво и пока не позволяет рассматривать их как факторы риска этой патологии.

Среди внутренних факторов развития PC наибольшее значение имеет генетическая предрасположенность. Об этом свидетельствуют семейные случаи PC (2-5 %), более высокая частота заболевания у монозиготных близнецов (20-40 %) и отсутствие PC в некоторых этнических группах (индейцы, якуты, цыгане, майори), несмотря на их проживание в зонах повышенного риска [4]. Установлено, что в формировании наследственной предрасположенности играет роль определенный набор аллелей генов главного комплекса гистосовместимости (HLA - системы), расположенного на 6-й хромосоме. В настоящее время для стран Европы и Северной Америки доказана связь развития PC с антигенами HLA: HLA-A3, В7, DR2, DW2, DQ6. На современном этапе генетические исследования направлены на изучение связи PC с генами различных цитокинов, ростовых факторов и молекул адгезии [6].

Согласно современным представлениям в патогенезе PC выделяют три этапа: 1) развитие иммунологических реакций на периферии и в ЦНС; 2) демиелинизация; 3) аксональная дегенерация.

Иммунопатологические реакции при PC развиваются только после активации ранее интактных Т-клеток на периферии, специфичных для эпитопов миелина и олигодендроцитов [13]. Предложено несколько специфических механизмов их активации: молекулярная мимикрия, двойственная экспрессия Т-клеточных рецепторов, участие суперантигенов. Затем после нарушения гематоэнцефалического барьера происходит проникновение CD4 + клеток в ЦНС, которое осуществляется посредством селектин- или интегринопо-средованной адгезии, диапедеза, миграции к очагу воспаления при помощи цитокинов и формирование тримолекуляр-ного комплекса на мембране антигенпрезентирующих клеток. Одновременно нарушается В-клеточная толерантность, увеличивается количество АТ к различным структурам миелина и олигодендроглии, происходит выработка провоспа-лительных цитокинов и разрушение миелина [9].

Демиелинизация - типичный признак PC, который обладает значительной гетерогенностью. Ее причины связаны с многообразием энцефалитогенных пептидов, а также индивидуальными особенностями строения и метаболизма миелина. Наиболее изученными белками при PC являются протеолипидный протеин, основной белок миелина и мие-лин-олигодендроцитарный гликопротеин. В настоящее время предложены четыре типа демиелинизации при PC: 1) макрофагассоциированная; 2) антителоиндуцируемая; 3) дистальная олигодендроглиопатия; 4) первичная олигодендроцитарная дегенерация. Общая черта всех типов демиелинизации - развитие воспалительных реакций различной степени выраженности с участием активированных Т-клеток, макрофагов и микроглии, что подтверждает ключевую роль иммунопатологических реакций в развитии демиелинизирующего процесса [6].

В последние годы в литературе обсуждается вопрос о роли аксональной дегенерации в патогенезе PC. Ее значение подтверждают достоверные корреляции степени выраженности неврологических нарушений с атрофией спинного мозга, мозжечка, коры больших полушарий по данным МРТ и морфологических исследований, а также со снижением нейронального маркера N - ацетиласпартата по данным МР - спектроскопии [21]. Выделяют два типа аксонального повреждения при PC: 1) непосредственно связанное с воспалением; 2) независимое от него. Аксональное повреждение на фоне аутоиммунного воспаления происходит за счет воздействия на аксон активированных иммунных и глиальных клеток - Т-лимфоцитов, макрофагов, микроглии через определенные рецепторы и независимо от них. Рецепторзависимое повреждение вызывается цитокинами из семейства фактора некроза опухоли, выделяемыми «естественными киллерами», являющимися подгруппой Т-лимфоцитов. Рецепторнезависимое повреждение аксонов обусловлено действием оксида азота, глутамата и протеаз, продуцируемых микроглией и макрофагами, нарушением взаимодействия между аксоном и миелином, повышением внутриаксонального Са2 +, нарушением процессов фосфорилирования цитоскелетных белков и аксонального транспорта. В этих случаях первичное или вторичное прогрессирование процесса протекает по типу нейродегенерации, что объясняет неэффективность иммуносупрессивной терапии [13].

Клинические проявления PC обладают значительным полиморфизмом, так как зависят от стадии, формы и типа течения заболевания. Выделяют две основные стадии PC -обострения и ремиссии. Обострение (релапс) - острое либо подострое появление новых или заметное ухудшение уже имевшихся симптомов в течение 24 часов при отсутствии лихорадки или инфекций после относительной стабилизации неврологического статуса на протяжении не менее месяца [3]. Ремиссия - уменьшение выраженности или исчезновение симптоматики продолжительностью не менее 24 часов. Типичным типом течения (75-90 %) PC является прогредиентно-ремиттирующий, который протекает с чередованием обострений и ремиссий. В 10-15 % случаев имеет место первично-прогрессирующее течение PC. У 40-60 % больных PC спустя 5 лет заболевание приобретает вторичнопрогрессирующий характер [19]. Этот тип течения устанавливается в случае, когда после обострений и ремиссий наступает постепенное ухудшение сроком не менее 2 месяцев. Помимо этих основных типов выделяют стационарное течение (доброкачественный PC; 10-15 %), когда пациент остается функционально активным через 15 лет болезни [10].

В типичных случаях клинические симптомы PC можно разделить на 7 основных групп, которые обычно встречаются в разных комбинациях и характеризуют очаг (очаги) поражения ЦНС:

Симптомы поражения пирамидного пути: моно-, геми-, три-, пара- или тетрапарезы, спастический мышечный тонус, повышение сухожильных и ослабление кожных рефлексов, клонусы стоп (реже коленных чашечек), патологические знаки Бабинского или Россолимо в 100 % случаев. При этом выраженность пареза преобладает над спастичностью, развитие которой связано с гиперактивностью рефлекторных реакций на спинальном сегментарном уровне и с повышением уровня в крови возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) [8]. Нередко встречаются случаи сочетания парезов с низким мышечным тонусом за счет нарушений глубокой чувствительности, поражения мозжечка или его путей [10]. Верхние конечности поражаются в меньшей степени и вовлекаются в процесс на более поздних этапах.

Симптомы поражения мозжечка и его путей: статическая или динамическая атаксия туловища либо конечностей, нистагм (регистрируется у 50-70 % больных), мышечная гипотония, дисметрия, асинергия, дизартрия. В тяжелых случаях появляется кинетический (денторубральный) тремор в верхних конечностях и голове. Такие случаи обозначаются как гиперкинетические варианты PC [7].

Симптомы поражения ствола мозга и черепных нервов в 50 % случаев: межъядерная офтальмоплегия, горизонтальный, вертикальный либо множественный нистагм; реже слабость мимических мышц, бульбарный синдром вследствие поражения лицевого либо каудальной группы нервов. Типичным симптомом, особенно в дебюте PC, является поражение зрительного нерва в форме ретробульбарного неврита [4].

Симптомы нарушения глубокой и поверхностной чувствительности: гипо- или дизестезия, нарушения вибрационной, температурной чувствительности, парестезии и чувство давления в одной либо нескольких конечностях, чаще в руках, усиливающиеся после физической нагрузки, ослабевающие в покое, мозаичного или проводникового типа выявляются у 60 % больных PC. Сенситивная атаксия чаще не выражена [9, 11].

Нарушения функции тазовых органов: задержка либо императивные позывы на мочеиспускание, недержание мочи, запоры, снижение потенции. Их причиной при PC является диссинергия сфинктеров и детрузоров вследствие поражения пирамидных путей [4].

Зрительные нарушения: снижение остроты зрения одного или обоих глаз, изменение полей зрения, появление скотом, потеря яркости, искажение цветов и контрастности имеют место у 30-70 % больных [7].

Нейропсихологические нарушения имеют место у 50-80 % больных PC. В дебюте заболевания преобладают невротические проявления (частые астенические, ипохондрические симптомы). В дальнейшем развивается дезадаптация по депрессивному типу, снижение интеллекта и памяти, в ряде случаев эйфория [12]. Когнитивные нарушения обычно нарастают в периоде обострений, что связывают с воздействием протеаз и цитокинов, действующих на возбудимость нейронов. При PC часто встречается синдром хронической усталости (подробно изложен в главе 3).

Наиболее частым (50-80 %) является полисимптомное начало PC. У 20-50 % больных может наблюдаться моно-симптомное начало, обозначаемое в литературе как изолированный клинический синдром [5, 18]. В зависимости от преобладания поражения одного из отделов нервной системы выделяют различные клинические формы заболевания: цереброспинальную, спинальную, мозжечковую, стволовую, оптическую [7]. В диагностике PC может использоваться ряд неспецифических синдромов [1, 7, 11]:

синдром «горячей ванны» - ухудшение состояния больных после повышения температуры окружающей среды, что объясняется замедлением проведения импульса по демиелинизированным волокнам вследствие нарушения работы ионных каналов;

синдром Лермитта - чувство прохождения электрического тока по конечностям при резком наклоне головы, причина которого, вероятно, связана с очагом демиелинизации в задних канатиках на шейном уровне;

синдром «клинического расщепления», отражающий различные проявления в двигательной, оптической, чувствительной и других системах. Так, в оптической сфере при нормальной остроте зрения на глазном дне отмечается бледность дисков зрительных нервов, и наоборот: при выраженной амблиопии - нормальное глазное дно;

синдром «непостоянства клинических симптомов» на протяжении суток, отражающий изменение аксональной проводимости в ЦНС в зависимости от различных показателей гомеостаза, связанных с нарушениями кислотнощелочного баланса [1].

Диагностика PC основана на клинико-анамнестических данных, указывающих на симптомы поражения ЦНС, «рассеянные» по времени и локализации. Подтвердить диагноз PC помогают выявление олигоклональных (липидспецифических) антител группы IgG в ЦСЖ и результаты МРТ головного и (или) спинного мозга [15, 17]. В настоящее время для диагностики PC используют критерии, разработанные в 2005 г. международной группой экспертов под руководством W. McDonald (критерии McDonald), которые заменяют критерии С. Poser и G. Schumacher и на сегодняшний день используются в 66 % стран мира [3] (табл. 1).

Таблица 1. Критерии диагностики PC

Клинические проявления

Дополнительные обследования

  • 2 или более обострения
  • 2 или более объективных клинических очага

Не требуются; достаточно клинических данных (дополнительные исследования желательны, но должны соответствовать PC)

  • 2 или более обострения
  • 1 объективный клинический очаг

Диссеминация в месте подтверждена:

2 или более характерных для PC очага по данным МРТ + положительный анализ ЦСЖ или ожидание еще одного обострения, указывающего на другую локализацию очага

  • 1 эпизод
  • 2 или более объективных клинических очага

Диссеминация во времени подтверждена:

МРТ: 1) очаг накапливает контраст не менее чем через 3 месяца после первоначального клинического эпизода или 2) появление нового очага на T2W в любое время спустя как минимум 30 дней с момента MPT-исследования, выполненного в момент первоначального клинического эпизода;

или второй клинический эпизод

  • 1 эпизод
  • 1 объективный клинический очаг

Диссеминация в месте подтверждена с помощью МРТ с наличием 3 очагов со следующими признаками:

  • 1) как минимум 1 очаг, накапливающий контраст, или 9 гиперинтенсивных на T2W очагов, если контрастирование не проводилось;
  • 2) не менее 1 субтенториального очага;
  • 3) не менее 1 субкортикального очага;
  • 4) не менее 3 перивентрикулярных очагов или
  • 2 характерных для PC очага + положительный анализ ЦСЖ и диссеминация во времени подтверждена: МРТ: 1) очаг накапливает контраст не менее чем через 3 месяца после первоначального клинического эпизода или 2) появление нового очага на T2W в любое время спустя как минимум 30 дней с момента MPT-исследования, выполненного в момент первоначального клинического эпизода или второй клинический эпизод.

Характерным (чувствительность и специфичность 95 %) для PC лабораторным признаком кроме выявления олиго-клональных АТ является повышение в ЦСЖ уровня поликлональных IgG, которые отражают их интратекальный синтез в пределах ЦНС и свидетельствуют о воспалительной природе заболевания [15]. Другим информативным тестом считается повышение в ЦСЖ свободных легких цепей Ig к-типа, однако он не включен в критерии PC из-за отсутствия стандартных наборов для выполнения. Изменение в составе ЦСЖ неспецифично для PC: цитоз более 20 клеток встречается только у 1 % больных, содержание белка обычно не изменено [11]. Иммуноферментные исследования крови и ЦСЖ при PC позволяют выявить ряд специфичных маркеров: повышение титра АТ к основному белку миелина, протеолитическому протеину, олигодендроцитарному гликопротеину, однако их титр не коррелирует с клинической картиной или типом течения заболевания [20]. Для оценки активности демиелинизирующего процесса изучена возможность исследования миелинтоксической активности в сыворотке крови и ЦСЖ. Выявлена высокая диагностическая значимость теста, который коррелирует с клинической картиной PC [11].

Наиболее информативным методом подтверждения множественного поражения головного мозга (диссеминации в месте) является МРТ, чувствительность которого достигает 99 % [17]. Характерным для PC изменением при МРТ считается обнаружение в T2W и протонных режимах очагов повышенной интенсивности круглой или овальной формы различных размеров (от 3 мм до 3 см), расположенных в любых зонах мозга. Наиболее типичной локализацией очагов при PC считается их расположение в перивентрикулярных и субкортикальных зонах (рис. 1), вовлечение мозолистого тела и распространение очагов из него по направлению к коре мозга («пальцы Доусона»). При длительном течении заболевания эти очаги могут сливаться. Очаги демиелинизации в спинном мозге при PC имеют вытянутую в сагитталь-

МРТ головного мозга при PC

Рис. 1. МРТ головного мозга при PC: более трех типичных очагов демиелинизации в субкортикальных зонах мозга

ной плоскости форму, размеры менее двух тел позвонков в длину и менее половины в поперечнике, эксцентрическую локализацию, редко масс-эффект. Характерно поражение шейного отдела и задних столбов [14]. «Рассеянность во времени» можно выявить в Tlw-pe-жиме с использованием контрастного усиления (омнискан, магне-вист). С помощью контрастирования можно дифференцировать стадию активности очагов, так как только свежие очаги более интенсивно накапливают контраст за счет нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера. Накопление контраста в очагах свидетельствует о повышенном риске обострений и является предиктором увеличения очагов в T2W режиме. Специфичным MPT-признаком PC является симптом «открытого кольца», заключающийся в ограниченном участке в очаге, не накапливающем контраст, который обычно направлен к серому веществу или прилегает к нему. Кроме того, МРТ позволяет выявлять расширение желудочковой системы, цистерн основания и субарахноидальных пространств из-за развивающейся атрофии мозга, что отражает процессы дегенерации [21]. Выделяют своеобразную «атрофическую» форму PC, которая характеризуется выраженным атрофическим процессом в головном мозге при минимальном количестве очагов демиелинизации [12]. С помощью метода функциональной МРТ доказано вовлечение в атрофический процесс как белого, так и серого вещества ЦНС, в том числе коры больших полушарий, подкорковых ядер, таламуса. Технические возможности метода позволили доказать при PC наличие ультраструктурных нарушений в «неизмененных» регионах ЦНС с наличием функциональных перестроек в головном мозге, развивающихся в ответ на повреждение тканей [10]. Нехарактерными MPT-признаками заболевания являются отсутствие очаговых изменений в головном и спинном мозге, очень маленький размер очагов; их подкорковая локализация (особенно во внутренней капсуле); преимущественно субтенториальное расположение; значительное вовлечение серого вещества (особенно базальных ганглиев); симметричные сливные очаги в полушариях, значительный масс-эффект; фокальная атрофия мозжечка и (или) ствола; отсутствие перивентрикуляр-ных очагов или очагов в мозолистом теле [14].

Дополнительную диагностическую значимость для PC имеют электрофизиологические методики вызванных потенциалов, хотя они не специфичны для PC, поскольку только отражают замедление проведения импульса по системе определенного анализатора и не включены в критерии McDonald. Их применяют для объективизации нарушений в той системе, которая в настоящее время клинически не проявляется. Наиболее информативной считается оценка зрительных, соматосенсорных и слуховых зрительных

Зрительные вызванные потенциалы при PC

Рис. 2. Зрительные вызванные потенциалы при PC: нарушение проведения зрительной афферентации в кору головного мозга с двух сторон потенциалов, позволяющих зарегистрировать субклиническое нарушение проведения импульсов в зрительных путях, стволе мозга и спинном мозге (рис. 2).

Дифференциальный диагноз PC проводят с широким кругом заболеваний, протекающих с «синдромом поражения белого вещества». Спектр таких болезней со сходством по клиническим, МРТ и параметрам ЦСЖ изложен в табл. 2.

Таблица 2. Заболевания, требующие дифференциального диагноза с PC

Группа заболеваний и (или) нозологическая форма

Сходство с PC по параметрам

клиническим

МРТ

ЦСЖ

Васкулиты:

синдром Шегрена

+

+

+

узелковый полиартериит

+

+

+

системная красная волчанка гранулематоз Вегенера болезнь Хортона

+ +

+

+

+

Другие сосудистые заболевания:

протромботические состояния болезнь Бинсвангера

+

+ +

CADASIL

мигрень

+

+

+

Воспалительные заболевания:

острый рассеянный энцефаломиелит

+

+

+

саркоидоз

+

+

+

болезнь Бехчета

+

+

+

паранеопластические синдромы

+

+

хроническая ВДП

+

+

острая ВДП

+

+

Инфекции:

вирусные энцефалиты

+

+

+

нейроборрелиоз

+

+

+

тропический спинальный парапарез

+

+

+

СПИД

+

+

нейросифилис

+

+

подострый склерозирующий анэнцефалит прогрессирующий краснушный энцефалит

+

+

+

хронический грибковый менингит

+

+

прогрессирующая мультифокальная

+

+

лейкоэнцефалопатия

туберкулезный менингит

+

Окончание табл. 2

Группа заболеваний и (или) нозологическая форма

Сходство с PC по параметрам

клиническим

МРТ

ЦСЖ

Наследственные заболевания:

адренолейкодистрофия

+

+

+

зрительная атрофия Лебера

+

+

+

спиноцеребеллярные дегенерации

+

+

митохондриальные энцефалопатии

+

+

лейкодистрофии

+

Другие заболевания:

фуникулярный миелоз

+

+

краниовертебральные аномалии

+

экстра- и интрамедуллярные

+

компрессионные поражения спинного мозга

+

опухоли головного мозга

+

множественные метастазы в головном мозге

+

Дифференциально-диагностические отличия PC от васкулитов (см. 1.2), воспалительных заболеваний ЦНС (см. 1.1, 2.1, 2.2, 3) и инфекций (см. 2.2) изложены в соответствующих главах настоящей монографии. Представляют сложность различия между PC и наследственными заболеваниями, такими как CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arte-riopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), митохондриальной энцефалопатией MELAS (Mitochondrial Encephalopathy Lactate Acidosis Stroke), адренолейкодистрофией и болезнью Лебера [20]. В отличие от PC CADASIL проявляется в 30-50 лет приступами мигрени с аурой с последующим развитием повторных лакунарных инфарктов мозга с быстро развивающейся лобной деменцией, семейным анамнезом, экстраневральной патологией, двусторонним оптическим невритом без восстановления зрения. Разница между MELAS и PC заключается в более раннем начале (в 5-6 лет), непереносимости физических нагрузок, своеобразной клинической картине, которая характеризуется наружной офтальмоплегией, проксимальной слабостью в конечностях и тонико-клоническими приступами, повышением уровня лактата и пирувата в сыворотке и ЦСЖ [5]. Отличия между PC и адренолейкодистрофией связаны

с более ранним началом (в 3-15 лет), быстро прогрессирующим снижением зрения, слуха, атаксией, судорожными приступами и деменцией. Окончательное заключение выносится после подтверждения надпочечниковой недостаточности (стимуляционный тест с введением адренокортикотропного гормона), повышения уровня длинноцепочечных жирных кислот в крови и проведения прямой ДНК-диагностики [22]. Сложна дифференциальная диагностика между PC и зрительной атрофией Лебера, особенно в случаях «болезни Лебера - плюс», когда у больных помимо поражения зрительных нервов имеется рассеянная неврологическая симптоматика. В отличие от PC, болезнью Лебера страдают исключительно мужчины, часто имеется наследственный анамнез, снижение зрения носит прогрессирующий характер, ремиссии не характерны, исследование глазного дна выявляет телеангиоэктатическую микроангиопатию и перипапиллярное набухание [14].

Этиотропная терапия PC невозможна. Широко распространена патогенетическая и симптоматическая терапия, выбор которой зависит от тяжести состояния больных и типа течения заболевания. Патогенетическое лечение PC включает два направления: лечение обострений и их специфическая профилактика. Средствами выбора коррекции обострений или резкого прогрессирования прогредиентно-ремиттирующего типа PC являются КС, ПФ, ВВИГ и цитостатики, применение которых, однако, не влияет на дальнейшее течение заболевания [13]. КС по схеме «пульс-терапия» являются препаратами первой линии. Стандартный препарат - метилпреднизолон, который обычно назначают в дозе 1000 мг/сут внутривенно. При отсутствии стойкого эффекта после 3-5 инфузий целесообразно продолжение приема преднизолона (медрола) в таблетированной форме через день в утренние часы в дозе 1мг/кг до значительного улучшения с последующим постепенным снижением дозы. Скорость уменьшения дозы прямо зависит от динамики неврологического статуса. Средствами второй линии являются

ВВИГ (веноиммун, октагам) в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней или повторные курсы среднеобъемного ПФ. При отсутствии эффекта и (или) вторично-прогрессирующем PC используют цитостатики второго поколения, такие как ми-токсантрон (новатрон) в дозе 12 мг/м2 внутривенно капельно 1 раз в месяц, либо их сочетание с КС [16].

Вторым направлением патогенетической терапии PC является предупреждение обострений и прогрессирования неврологического дефицита. С этой целью используют группу медикаментов, которые получили название «препараты, изменяющие течение РС» (ПИТРС, англ. - Disease Modifying Treatment), которые отличаются по режиму дозирования и способу введения. Подчеркивается максимально раннее начало применения ПИТРС для предотвращения перехода РС в дегенеративную фазу [18]. Основные эффекты ПИТРС: 1) снижение частоты обострений на 25-30 % по сравнению с плацебо; 2) замедление скорости прогрессирования заболевания и инвалидности; 3) снижение активности воспалительной реакции, демиелинизации и в меньшей степени нейродегенерации по данным МРТ. Пока ПИТРС продемонстрировали свою эффективность в основном при про-гредиентно-ремиттирующем типе РС. В группу ПИТРС входят препараты бета-интерферона и глатирамера ацетат. Среди бета-интерферонов наиболее изучены бетаферон, ре-биф и авонекс.

Интерферон бета-lb для подкожного введения через день (бетаферон, в США - бетасерон) используется в клинической практике с 1993 г. По результатам опубликованного ранее исследования ETOMS, назначение препарата в дозе 250 мкг через день в течение 2 лет снижает частоту образования новых очагов на МРТ на 80 % по сравнению с плацебо [18]. По нашим данным, регулярное введение препарата ускоряет ремиелинизацию и вызывает уменьшение в размерах ранее образовавшихся очагов (рис. 3, а, б, в). По результатам мультицентрового исследования BENEFIT назначение бетаферона в стандартной дозе при клинически

Chncal Hoep

Zyufco T.N, 2n/o 1967 Ю: 1162 23 MAY 001606 1391 ZZ

ТЕ: 80.0

BW; 7.8

TR: 2400

FOV:

PS: 0.781

FLIP: 90

NSA: 1

SCAN: 0600

THCK: 5.0/ 1.0 RES: 192x256 MAST.

Clinical Hospital No.5, Minsk Zyuko T.N., 1967 ID: 1797

13 JUN 02 07:00 11055

W:865

L: 589 Z:123 P: 40.0 cm 40.0 cm

EDP 2

W: 982

L:518

0.3 R 10.4 P 49.3 H FRAME: 1/1 ECHO: 2/2 SLICE: 5/23

HEAD

HicKer International, inc roans i.ui Clinical Hospital No.5. Minsk

ZYUKOT.N.. 1967

ID. 5421

  • 23 MAY 01 11:13
  • 6155

FSE. ТЕ: 1 BW: TR: 4700

Z: 1.00 +0.0 cm +0.0 cm EDP 2

FOV. 20.0 PS 0 930 FLIP: 90 NSA: 2 SCAN: 0404

THCK: 5.0/ 1.0 RES: 224x256

0.5 L 21.7 P 25.9 H FRAME. 1/1 ECHO: 2/2 SLICE: 7/23 HEAD

:SE. 'E: 1 IW: •R:

  • 1.4 R ’
  • 12.6 p:
  • 16.9 H FRAME: 1/1 !

ECHO: 2J2 ’ SLICE: 8/23 '

HEAD

  • •CAN: 04:04 ИСК: 5.0/ 1.0 iES: 224x256
  • ?OV: *S: 0.930 :LIP: 90 ISA: 2

W:1157

L: 422

Z: 1.00

P: +0.0 cm

+0.0 cm

EDP3

Рис. 3. Динамика MPT у больной с прогредиентно-ремиттирующим течением PC на фоне лечения бетафероном: <7 - до лечения; б - через год терапии; в - через 2 года терапии

изолированном синдроме на 55 % снижало риск развития типичного PC [10]. Длительность терапии бетафероном пока точно не определена и варьирует от 1 года до нескольких лет. Наиболее частыми побочными эффектами препарата (у 2,7 % больных) являются локальные реакции в местах введения, гриппоподобные симптомы (головная боль, миалгия, артралгия, повышение температуры тела), реже повышение уровня печеночных ферментов, которые наиболее выражены в первые месяцы лечения.

Интерферон бета-1а для подкожного введения три раза в неделю (ребиф) применяется в двух дозах - 22 и 44 мкг. Эффективность препарата продемонстрирована в рамках исследования PRISMS, которое также показало его удовлетворительную переносимость, безопасность, преимущества раннего начала лечения и значительный дозозависимый эффект 44 мкг над 22 мкг. Показана возможность использования ребифа 44 мкг при вторично-прогрессирующем PC с обострениями, что подтверждено снижением частоты обострений и выраженностью воспалительного процесса по данным МРТ. При клинически изолированном синдроме назначение ребифа 22 мкг один раз в неделю уменьшало вероятность наступления второго обострения, что сопровождалось снижением количества активных очагов на МРТ [5].

Интерферон бета-1 а для внутримышечного введения (авонекс) назначают в дозе 30 мкг один раз в неделю. Эффективность препарата доказана в нескольких клинических испытаниях (EVIDENCE, CHAMPS, CHAMPIONS), которые показали замедление прогрессирования PC и в то же время его более слабую эффективность по сравнению с другими бета-интерферонами. С другой стороны, препарат продемонстрировал лучшую переносимость и безопасность, что делает его средством выбора у детей и подростков, а также при клинически изолированном синдроме [5].

Глатирамера ацетат (копаксон) создан в конце 1960-х годов группой израильских ученых как синтетический аналог основного белка миелина. Клинический опыт применения копаксона в дозе 20 мг подкожно ежедневно в течение 2 лет в исследовании PRECISE выявил значительное снижение частоты обострений по сравнению с плацебо. Использование двойной дозы препарата, как и применение при первично и вторично прогрессирующем типе PC, не обнаружило его преимуществ. Выявлена значительная группа пациентов, не восприимчивых к этому виду терапии. Количество побочных реакций копаксона меньше, чем у бета-интерферонов [2].

Как показала практика, ПИТРС не решают проблему лечения PC полностью, поэтому предложено новое направление в терапии PC - применение препаратов моноклональ ных антител. Эта группа препаратов направлена против определенной молекулы иммунной системы, блокирует процессы воспаления, оказывает нейропротективное действие [20]. Среди них наиболее изучены натализумаб, алем-тузумаб, ритуксимаб и даклизумаб. Еще несколько препаратов (окрелизумаб, эпраптузумаб) находятся на П-Ш фазе клинических испытаний.

Первый препарат этой группы - натализумаб (Tysabri) является селективным антагонистом одной из молекул адгезии (альфа-4-интегрин), препятствующим проникновению лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер, и представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело. По результатам клинического испытания AFFIRM использование натализумаба в дозе 300 мг внутривенно каждые 4 недели на протяжении 116 недель показало уменьшение риска прогрессирования PC на 42 %, риска обострений - на 68 % и значительное улучшение качества жизни пациентов. Побочные реакции на препарат отмечены у 4 % больных в виде генерализованной сыпи. В то же время у трех человек, получавших натализумаб более 2 лет в сочетании с авонексом, зарегистрированы летальные случаи развития мультифокальной лейкоэнцефалопатии вследствие активации ее возбудителя - папова-вируса [22].

Алемтузумаб (Campath) - анти-СД52-антитело к поверхностному рецептору лимфоцитов, стимулирует выработку естественных киллеров, препятствует повреждению Т- и В-клеток. При внутривенном введении препарат достоверно снижал количество активных очагов на МРТ и частоту обострений PC по сравнению с бета-интерферонами. Среди побочных эффектов отмечено повышение частоты инфекционных заболеваний и тромбоцитопенической пурпуры [19].

Ритуксимаб (Rituxari) - анти-СД20-антитело к поверхностному рецептору В-клеток, активирует и препятствует их повреждению, влияет на клетки клеточной памяти.

В клиническом исследовании препарат вводился внутривенно один раз в 6 месяцев и достоверно снижал размеры активных очагов на МРТ и количество обострений по сравнению с плацебо [20].

Даклизумаб (Zenapax) - моноклональное антитело к альфа-субъединице рецептора интерлейкина-2, одного из основных провоспалительных цитокинов. При ремиттиру-ющем PC назначение препарата в дозе 2 мг/массы тела достоверно снижало количество активных очагов на МРТ по сравнению с плацебо [2].

В настоящее время в мире продолжаются клинические испытания других иммуномодулирующих и противовоспалительных препаратов в таблетированной форме. Закончен международный проект по использованию препарата MN-166 ежедневно в дозе 60 мг/сут в течение 2 лет у пациентов с рецидивирующим течением PC. Продолжаются мультицентровые клинические испытания по оценке эффективности в лечении PC терифлуномида (TOWER), лик-винимода (ALLEGRO), производных фумаровой кислоты (BG-12), финголимода (FTY720) и Т-клеточных вакцин (TERMS).

Перспективным методом патогенетической терапии PC представляется трансплантация стволовых клеток, которая преследует цель максимально возможной санации лимфатической системы от патологического клона Т-лимфоцитов с последующей реконструкцией нормальной иммунной системы. Выделяют аутотрансплантацию и аллогенную трансплантацию. В первом случае стволовые клетки забираются у пациента перед началом лечения и вводятся обратно после курса радиохимиотерапии. Во втором варианте источником стволовых клеток служит костный мозг донора. Метод позволяет остановить процесс аутоиммунитета, но не дает возможности компенсации тех патологических изменений, которые уже произошли [10]. Подобные операции в настоящее время широко проводятся во всем мире, несмотря на высокую вероятность развития серьезных побочных эффектов и осложнений. Дальнейшие исследования позволят определить место этой современной технологии в терапии PC.

Симптоматическая терапия, направленная на уменьшение признаков болезни, занимает значительное место в комплексной терапии PC. Пациентам необходимо рекомендовать сбалансированное питание с преобладанием в рационе растительных белков и жиров, избегать принятия горячих ванн и пребывания в климатических зонах с влажным и жарким климатом, уменьшение стрессов, нормализацию режима сна [19]. У ряда больных увеличения подвижности можно добиться, назначая миорелаксанты (мидокалм, баклофен, дантриум). Доза подбирается индивидуально и постепенно, так как снижение мышечного тонуса в ногах может увеличить слабость в парализованных конечностях [9]. Для коррекции кинетического (денторубрального) тремора препаратами выбора являются клоназепам, бета-блокаторы (анаприлин) и вальпроаты (энкорат). С целью уменьшения синдрома хронической усталости назначают амантадины (ПК-Мерц). Болевой синдром и различные виды нарушений чувствительности в конечностях уменьшаются после назначения габапентина (габагамма) и высокодозных витаминов группы В (нейрорубин, мильгамма). Для медикаментозной коррекции нарушений мочеиспускания используют детрузитол. Метаболическая терапия (ноотропы, антиоксиданты, адаптогены) широко распространена, хотя ее эффективность при PC не доказана [10]. С целью медико-социальной реабилитации используют специально разработанные комплексы лечебной физкультуры, физио- и трудотерапию, метод биологической обратной связи, магнитолазерное облучение лимфодренажных путей, гипербарическую оксигенацию [11].

Прогноз при PC зависит от возраста начала заболевания, типа его течения, длительности первого обострения и первой ремиссии. Благоприятный прогноз имеют лица при моносимптомном начале в возрасте старше 40 лет, длительности первого обострения не дольше 3 месяцев, а первой ремиссии - не менее одного года [4]. Неблагоприятный прогноз отмечен при позднем и полисимптомном начале, раннем развитии мозжечковых нарушений, выраженных симптомов поражения спинного мозга, при первичнопрогрессирующем и раннем переходе PC во вторично-прогрессирующий тип течения.

Литература

  • 1. Бархатова В. П, Завалишин И. А., Байдина Е. В. Патофизиология демиелинизирующего процесса // Жури, невропатологии и психиатрии. - 2002. - № 7. - С. 53-57.
  • 2. Бойко А. Н., Сидоренко Т. В., Гусев Е. И. Патогенетическое лечение рассеянного склероза // Укр. неврол. журн. - 2008. -№ 4. - С. 43-56.
  • 3. Голик В. А. Современное состояние организации медицинской и социальной помощи пациентам с рассеянным склерозом в мире // Укр. неврол. журн. - 2009. - № 2. - С. 4-10.
  • 4. Гусев Е. И., Демина Т. Л., Бойко А. Н. Рассеянный склероз. -М.: Нефть и газ, 1997. - 463 с.
  • 5. Евтушенко С. К., Москаленко М. А. Рассеянный склероз у детей (клиника, диагностика, лечение): руководство для врачей. - Киев, 2009. - 256 с.
  • 6. Завалишин И. А., Захарова М. Н. Современные аспекты этиологии и патогенеза рассеянного склероза ИI Нац. конф, с между-нар. участием «Нейроинфекции». - М., 2008. - С. 41-44.
  • 7. Марков Д. А., Леонович А. Л. Рассеянный склероз. - М.: Медицина, 1976. - 296 с.
  • 8. Пантелеева Е. А., Бархатова В. П, Завалишин И. А. Спастический парез при рассеянном склерозе: клинические, нейрофизиологические и биохимические аспекты // Неврол. журн. -2009.-№5.-С. 17-22.
  • 9. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Руководство для врачей / Под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. - М.: Миклош, 2004.
  • 10. Столяров И. Д, Бойко А. Н. Рассеянный склероз. Диагностика, лечение, специалисты. - СПб: ЭЛБИ, 2008. - 320 с.
  • 11. Хулуп Г. Я., Филиппович Н. Ф. Клиническая и лабораторная диагностика рассеянного склероза: руководство для врачей. -Минск: БелМАПО, 2005. - 180 с.
  • 12. Шамова Т. М. Рассеянный склероз: состояние проблемы и пути оптимизации лечебно-диагностического процесса: Авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук. - Минск, 2008.
  • 13. Шмидт Т Е., Яхно Н. Н. Рассеянный склероз. - М.: Медицина, 2003.
  • 14. Шмидт Т. Е. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза // Неврол. журн. - 2004. - № 2. - С. 4-9.
  • 15. Berger Т Neuroimmunological laboratory tests in the diagnosis and differential diagnosis of demielinating CNS diseases I Teaching Course: Differential diagnosis of multiple sclerosis and other demyelinating diseases in 11th Congress of EFNS. - Brussels, 2007.
  • 16. Current Therapy in Neurological Disease /Ed. R. Johnson, J. Griffin, J. Me Arthur. - Elsevier, 2006. - P. 189-193.
  • 17. Fazekas F. MRI in the diagnosis and monitoring of early MS / Teaching Course: Management of early multiple sclerosis - basic clinical knowledge in 12th Congress of EFNS. - Madrid, 2008.
  • 18. Montalban X. Clinical isolated syndromes - who should be treated and who should not be treated / Teaching Course: Management of early multiple sclerosis - basic clinical knowledge in 12th Congress of EFNS.-Madrid, 2008.
  • 19. Multiple Sclerosis I Ed. C. Raine, H. Me Farland, R. Hohefeld. -Stutgart, 2008. - 474 p.
  • 20. Multiple Sclerosis / Ed. M. Olek. - Humana Press, 2005. - 246 p.
  • 21. Neurodegeneration in Multiple Sclerosis / Ed. M. Filippi, M. Rovaris, C. Comi. - London: Springer, 2008. - 236 p.
  • 22. Weber T. Adult leukoencephalopathies / Teaching Course: Differential diagnosis of multiple sclerosis and other demyelinating diseases in 11th Congress of EFNS. - Brussels, 2007.

Клинические варианты рассеянного склероза

В настоящее время установлена значительная клиническая гетерогенность PC. Наиболее изученным вариантом заболевания является его классическая форма Шарко. Однако кроме классического PC описаны его варианты, которые, по нашим данным, встречаются в 1 % случаев, как правило, отличаются прогрессирующим течением, а также худшим прогнозом [4]. Причины их формирования, вероятно, связаны с отличными от классического PC типами демиелинизации. Вариантами PC являются концентрический склероз Бало, болезнь Марбурга, болезнь Шильдера, болезнь Девика.

Концентрический склероз Бало, Концентрический склероз Бало (КСБ, периаксиальный концентрический энцефалит, G37,5 по МКБ-10) описан венгерским патоморфологом J. Balo в 1928 г. у студентки юридического факультета с необычно быстрым фатальным течением болезни, которая началась с афазии и правосторонней гемиплегии, а затем присоединился ретробульбарный неврит зрительных нервов, при этом состав ЦСЖ был нормальным. На вскрытии автор обнаружил множественное поражение белого вещества головного мозга, которое характеризовалось очагами различного диаметра размерами от «чечевицы» до «голубиного яйца», окруженных концентрическими кольцами, состоящими из истонченной и местами разрушенной миелиновой оболочки и неповрежденных осевых цилиндров. Автор впервые предположил, что описанная им патология является вариантом острого PC [4].

Заболевание начинается у лиц молодого возраста, отличается внезапным началом после перенесенных инфекций или общего недомогания. Неврологические нарушения при КСБ неспецифичны и обычно характеризуются пирамидными, мозжечковыми симптомами, снижением зрения, эпилептическими припадками, гиперкинезами, психическими нарушениями [3]. Описаны случаи КСБ, начинающегося с гемианопсии и изолированной амнестической афазии [12]. В ЦСЖ может выявляться небольшой лимфоцитарный плейо-цитоз, нормальный уровень белка, отсутствуют характерные для PC олигоклональные IgG. В отличие от классического PC, течение КСБ неуклонно прогрессирует и заканчивается летально через несколько месяцев или лет. Причины такого быстрого и неблагоприятного течения болезни пока недостаточно ясны. В качестве одной из причин D. Pohl et al. называют первичную инфекцию вирусом герпеса 6-го типа, высокотропного для ЦНС, и в качестве подтверждения приводят случай с 13-летней девочкой, заболевшей КСБ, который сопровождался высоким титром АТ к вирусу герпеса 6-го типа в ЦСЖ, который затем нормализовался после лечения ВВИТ [11].

Патоморфологически КСБ отличается образованием обширных очагов демиелиницации преимущественно в белом веществе лобных долей. Некоторые из них окружены характерными кольцами, состоящими из зон полного или частичного разрушения миелина. При их микроскопии отмечается выраженная дегенерация олигодендроцитов, сопровождающаяся их апоптозом, и мелкоклеточные васкулиты [4].

Причина образования специфичных для этой патологии концентрических колец демиелинизации окончательно не ясна. По мнению D. Mahad et al. [9], образование кольцевой демиелинизации отражает отличные от PC иммунологические механизмы, лежащие в основе формирования КСБ. Авторы выявили в кольцах нарушение содержания протеинов митохондриальной дыхательной цепи, в частности дефект цитохромоксидазы, что, по их мнению, указывает на ведущий механизм повреждения олигодендроцитов при КСБ в виде гипоксии.

Этого же мнения придерживаются С. Stadelmann et al. [13]. На основании изучения результатов аутопсии 14 больных с КСБ авторы обнаружили, что все свежие концентрические кольца сопровождаются паттерном демиелинизации, который аналогичен повреждению тканей по гипоксическому типу, в связи с высоким уровнем синтетазы оксида азота в макрофагах и микроглии. По краям активных очагов и в кольцах исследователи обнаружили разрушенный миелин, протеины которого (фактор-1-альфа и тепловой шоковый протеин-70) вырабатываются олигодендроцитами и в меньшей степени астроцитами и макрофагами. Исходя из нейропротективных эффектов данных протеинов авторы предположили, что образование колец отражает ограничение дальнейшего разрушения миелина при КСБ.

G. Bruneteau et al. впервые использовали метод протонной магнитной спектроскопии при КСБ. В кольцах авторы выявили снижение пика Н-ацетил-аспартата, повышение холинового пика, два широких лактатных пика и присутствие липидного пика 0,9 ррм [6]. При аналогичном исследовании в динамике спустя 6 месяцев сохранялось снижение пика Н-ацетил-аспартата, снизился холиновый пик, лактатные пики исчезли. Эти изменения, по мнению авторов, доказывают, что при КСБ наблюдаются нейрохимические изменения, характерные для воспаления, демиелинизации и выраженной аксональной дегенерации.

Прижизненная диагностика КСБ возможна при помощи МРТ и биопсии мозга. При проведении МРТ у больных с КСБ в сером и белом веществе головного мозга в T2W режиме выявляются гиперинтенсивные очаги различного диаметра, часть из которых окружена гипоинтенсивными концентрическим кольцами (рис. 4, а, б). Взаимосвязь между PC и КСБ подтверждают данные С. Wang et al., которые при

МРТ головного мозга при КСБ

Рис. 4. МРТ головного мозга при КСБ: а - в левой заднелобно-височной области в Т2 определяется очаг диаметром до 37 мм, окруженный концентрическим кольцом; б - тот же больной (сагиттальная проекция); в белом веществе головного мозга определяются множественные очаги от 3 до 37 мм, часть из которых окружена кольцами

проведении MPT в динамике у 7 больных с КСБ наблюдали появление новых очагов демиелинизации характерных для обоих заболеваний [14]. Несмотря на распространенное мнение о неблагопрятном прогнозе течения КСБ, в литературе встречаются единичные наблюдения с описанием улучшения состояния больных после назначения КС [6].

Болезнь Марбурга. Болезнь Марбурга (БМ, злокачественный PC, катастрофический PC) описана австрийским невропатологом О. Marburg в 1906 г. Автор расценил свое наблюдение как «острый периаксилярный склеротический энцефаломиелит». Заболевание характеризуется поражением лиц молодого возраста, внезапным или острым началом, быстро прогрессирующим течением и отсутствием ремиссий. Неврологические нарушения при БМ отличаются преимущественным поражением ствола мозга с выраженными двигательными расстройствами (тетраплегия, гемиплегия), бульбарным синдромом (дисфония, дисфагия, дизартрия), глазодвигательными нарушениями (диплопия, парез взора вверх). У этих больных также наблюдают быстрое снижение когнитивных функций, страдает острота зрения, развиваются различные виды афазии. В последующем отмечается нарушение сознания вплоть до комы, и заболевание заканчивается летально в течение года от начала первых симптомов [3,12]. Патоморфологически при БМ очаги демиелинизации носят множественный и массивный характер, сопровождаются выраженной инфильтрацией макрофагами, некрозом и быстрой дегенерацией аксонов [4].

БМ может быть диагностирована при жизни при условии полного клинического и лабораторного обследования и обязательного выполнения МРТ головного мозга. Биологическими маркерами БМ могут быть повышенный титр антител к аксональным антигенам, таким как нейрон-спе-цифическая энолаза, или нейрофиламентам [12]. Характерными для БМ нарушениями при МРТ являются обширные зоны демиелинизации в T2W режиме, локализованные преимущественно в белом веществе полушарий мозга, над

МРТ головного мозга при болезни Марбурга

Рис. 5. МРТ головного мозга при болезни Марбурга: определяются массивные зоны демиелинизации над мозолистым телом

мозолистым телом (рис. 5) и в некоторых случаях ин-фратенториально. Заболевание характеризуется быстрым появлением новых активных очагов, которые могут сопровождаться перифокальным отеком, накапливать контраст, напоминая первичную либо метастатическую опухоль головного мозга.

Прогноз при БМ в целом неблагоприятен, хотя в редких случаях под влиянием массивной иммуносупрессивной терапии (митоксантрон, циклофосфамид, ПФ) возможно наступление относительной ремиссии [4].

Болезнь Шильдера. Болезнь Шильдера (БШ, диффузный миелинокластический склероз, G37,0 по МКБ-10) описана американским невропатологом и психиатром Р. Schilder в 1912 г. Чаще страдают дети и подростки обоего пола, хотя заболевание может начаться и у взрослых в возрасте 30-40 лет. В большинстве случаев БШ начинается хронически либо подостро. Неврологические проявления полиморфны и включают гипертензионный синдром (головная боль, утренняя рвота), центральные парезы, стволово-мозжечковый и псевдобульбарный синдромы, снижение зрения и слуха, быстро развивающуюся деменцию и нарастающие нарушения высших корковых функций (афазия, аграфия), судорожные припадки, психотические расстройства (бред, галлюцинации) [7]. В последующем прогрессирует корковое снижение зрения вплоть до слепоты в сочетании с нормальными зрачковыми рефлексами, присоединяются фокальные дистонии и акинетико-ригидный синдром [3]. Патоморфологически при БШ наблюдаются обширные асимметричные очаги демиелинизации, локализованные в сером и белом веществе полушарий мозга, стволе или мозжечке, которые сопровождаются лимфоцитарной периваскулярной инфильтрацией и пролиферацией микроглии [4].

Диагноз БШ устанавливается на основании клинической картины и результатах МРТ, которые выявляют массивные гиподенсивные очаги демиелинизации с перифокальным отеком и небольшим масс-эффектом. При проведении МРТ в динамике для БШ типично распространение очагов демиелинизации с одного полушария на другое через мозолистое тело, что напоминает течение злокачественных опухолей головного мозга.

Несмотря на пессимистическое мнение о прогнозе болезни, описаны случаи с относительно благоприятным исходом после лечения КС со значительным регрессом размеров очагов. Правильная диагностика БШ важна для предотвращения ошибочной тактики лечения в виде нейрохирургических операций или рентгенотерапии.

Болезнь Девика. Болезнь Девика (БД, оптический нейромиелит, G36,0 по МКБ-10) в виде одновременного или последовательного развития неврита зрительных нервов и поперечного миелита описана французским врачом Е. Devic в 1894 г. Долгие годы заболевание считалось одной из форм PC, однако открытие в 2004 г. специфических для данной патологии АТ к аквапорину-4 позволило предположить его самостоятельность [10]. БД чаще встречается в странах Юго-Восточной Азии (особенно в Японии), преобладая у женщин среднего возраста. В России описаны единичные наблюдения БД [1,5].

Существенное значение в подтверждении нарушений гуморальных механизмов иммунитета при БД имеет высокий титр антител к аквапорину-4, который входит в состав мембраны макромолекулярного комплекса астроцитов. Его поражение вызывает открытие водных каналов и приводит к потере внутриклеточного Na+ и попаданию в клетку глю-тамата, что вызывает ее апоптоз. По мнению Т. Misu et al. [10], чувствительность определения АТ к аквапорину-4 при БД составляет 91 %, а специфичность достигает 100 %. Титр данных АТ в сыворотке крови коррелирует с размерами очагов в спинном мозге и частотой обострений БД [15].

Заболевание начинается подостро или имеет хроническое течение. В половине случаев развитию БД предшествуют перенесенные инфекции или стресс, у остальных начинается без видимой причины [1, 5]. Преобладают пациенты (до 90 %) с рецидивирующим течением [15]. Реже встречается монофазное течение (15-25 %); вторично-прогрессирующее течение нехарактерно. Прогностическими факторами рецидивирующего течения БД являются короткие ремиссии (до 6 мес.), женский пол, поздний возраст начала заболевания, остаточный двигательный дефицит после обострения заболевания, наличие сопутствующей аутоиммунной патологии и наличие в сыворотке IgG специфичных к аквапорину - 4 [10].

Патоморфологически при БД поражаются зрительные нервы, хиазма, серое и белое вещество спинного мозга, гипоталамус и ствол мозга. При микроскопии обнаруживается воспалительная инфильтрация, очаг (очаги) полного некроза с липофагами, аксональными шарами, зоной демиелинизации вокруг очага, лимфо- и плазмоцитарными периваскулярными инфильтратами в спинном мозге, полушариях большого мозга и его стволе, гипертрофия и пролиферация астроцитов, микроглиоцитов. В зрительном нерве также обнаруживаются очаги демиелинизации, лимфоцитарная инфильтрация и гипертрофированные астроциты [1].

Неврологические нарушения при БД связаны с поражением спинного мозга и зрительных нервов. Чаще страдают шейный и грудной отделы спинного мозга. Клинические признаки зависят от распространенности процесса по поперечнику, уровня поражения и колеблются от пирамидной недостаточности до пара- или тетраплегии (66 %), чувствительных нарушений проводникового типа, тазовых (58 %) и дыхательных нарушений. Часто встречаются (33 %) симптом Лермитта и болезненные судороги (крампи) в ногах [15]. В случаях распространения процесса на продолговатый мозг добавляются некупированная икота, рвота, несистемное головокружение, нистагм, нейроэндокринные нарушения (аменорея, галакторея) [5]. У 80 % больных с БД отмечается сухость во рту вследствие сопутствующей воспалительной инфильтрации слюнных желез.

Поражение зрительных нервов при БД возникает как одновременно со спинным мозгом, так и с промежутком от нескольких дней и даже лет. Причем зрительные симптомы могут варьировать от субклинических в виде побледнения дисков зрительных нервов, выявляемых только при целенаправленном осмотре окулистом, до выраженной степени с развитием слепоты вследствие первичной атрофии. Невриты зрительных нервов чаще бывают двусторонними (41 %), реже односторонними (20 %). При проведении ретинальной папиллярометрии у больных с БД выявляется истончение волокон зрительных нервов, выраженность которой коррелирует с остротой зрения, шкалами контрастного зрения и числом рецидивов [15].

МРТ спинного мозга при БД

Рис. 6. МРТ спинного мозга при БД: на уровне СЗ-С5 определяется очаг гиперинтенсивный в Т2 режиме

В диагностике БД помимо оценки клинической картины существенное значение имеют исследование ЦСЖ и проведение МРТ спинного мозга. ЦСЖ в острой фазе заболевания характеризуется появлением незначительного (более 50 клеток/мм3) лимфоцитарного плейоцитоза. Характерные для PC олигоклональные АТ могут обнаруживаться только у 20 % больных с БД [5]. Характерный МРТ признак БД - выявление в T2W режиме гиперинтенсивного очага (очагов) поражения как серого, так и белого вещества спинного мозга, вытянутого в кранио - каудальном направлении, протяженностью не менее трех сегментов (рис. 6). Эти очаги способны к накоплению контраста, редко имеют масс-эффект. Диагностически значимо отсутствие характерных для PC очагов при одновременном проведении МРТ головного мозга.

Диагностические критерии БД представлены в табл. 3 [22].

Таблица 3. Диагностические критерии БД

Критерии

Диагностические признаки

I. Абсолютные

  • 1. Оптические невриты
  • 2. Поперечный миелит
  • 3. Отсутствие других болезней с этой симптоматикой

II. Большие поддерживающие

  • 1. Отсутствие при МРТ головного мозга признаков PC
  • 2. При МРТ спинного мозга выявление в T?w очага, захватывающего три и более позвоночных сегмента
  • 3. В ЦСЖ выявление лимфоцитарного плейоцитоза > 50 клеток/мм3

или >5 нейтрофилов/мм3

III. Малые поддерживающие

  • 1. Двусторонние оптические невриты
  • 2. Выраженные оптические невриты

со стабильным ухудшением зрения менее чем 20/200 как минимум на один глаз

3. Выраженная стабильная слабость в конечностях в момент обострения

со снижением силы не менее двух баллов в одной или более конечностях

В качестве метода лечения первой линии при обострении БД предложено парентеральное назначение КС. Предпочтительным является назначение метилпреднизолона в дозе 1 г/сут внутривенно в период от 1 до 5 дней. Возможна схема назначения преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг массы тела ежедневно в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном (50 мг/сут с последующим повышением дозы до 2,5-3 мг/кг ежедневно). Препаратами второй линии лечения обострений БД являются назначение ВВИГ в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней или лечебный ПФ с заменой плазмы в размере 55 мл/кг в течение одного дня, на курс 7 процедур в последующем [15]. При отсутствии эффекта подобной терапии либо при повторном обострении рекомендовано назначение ритуксимаба в дозе 1000 мг внутривенно, повторяя каждые 2 недели в течение года. По данным мультицентрового исследования, включавшего 7 центров в США и Англии, у 25 больных с БД эффективность ритуксимаба составила 80 % [8]. Препаратом выбора при некупирую-щемся обострении может быть митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно ежемесячно в течение 6 месяцев [15]. В качестве профилактического способа предотвращения обострений при прогредиентно-ремиттирующем течении БД может назначаться иммуномодулирующая терапия (бетаферон, ко-паксон, ребиф, авонекс) [22]. Однако в связи с редкостью этой патологии контролируемые исследования пока не проводились. Для симптоматической терапии болезненных судорог показано назначение антиконвульсантов (энкорат, до-пакин). Коррекция спастичности достигается применением антиспастических средств (мидокалм, дантролен), инъекциями ботулотоксина в заинтересованные мышцы, интра-текальным введением баклофена с помощью специальной помпы. Регресс нейрональной боли возможен при использовании трициклических антидепрессантов (амитриптил-лин) или центральных средств (прегабалин, габапентин). В восстановительном периоде БД используют все виды физиотерапевтических процедур (парафин, озокерит, электрофорезы медиаторов) и массаж.

Острый рассеянный энцефаломиелит. Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ, острая диссеминированная демиелинизация, G36.8 по МКБ-10) - самостоятельная нозологическая форма. Однако у части больных эта патология оказывается только стадией PC. Схожесть патогенетических аутоиммунных механизмов развития, многофазные варианты его течения позволяют рассматривать ОРЭМ в этом разделе. Данная патология обычно возникает в течение 4 недель после перенесенных системных инфекций с поражением дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, детских инфекций (корь, краснуха, ветрянка) либо после вакцинаций. Пик заболеваемости приходится на зиму и весну. ОРЭМ встречается в любом возрасте, чаще у детей, преобладая у лиц мужского пола. Клинические проявления заболевания развиваются внезапно с последующим быстрым прогрессированием в течение нескольких часов или дней. У половины больных имеют место общеинфекционные нарушения: повышение температуры тела, озноб, общая слабость. Неврологические проявления ОРЭМ различны и включают как общемозговые, так и очаговые симптомы. Среди общемозговых проявлений чаще встречаются головная боль, рвота, нарушения сознания вплоть до комы. У лиц молодого возраста могут наблюдаться эпилептические припадки, психотические расстройства, дыхательные нарушения, менингеальный синдром. Очаговая неврологическая симптоматика при ОРЭМ разнообразна, определяется локализацией, выраженностью воспалительных и демиелинизирующих изменений в ЦНС. Характерен многоочаговый неврологический дефицит, который проявляется комбинацией парамидных, мозжечковых симптомов, краниальной невропатией (включая двустороннее поражение зрительного нерва) и аксональной полиневропатией конечностей [2]. У 20-25 % больных заболевание проявляется клиникой изолированного острого поперечного миелита (пара- или тетрапарез, тазовые нарушения, проводниковый тип расстройства чувствительности), в то время как нарушения со стороны головного мозга выявляются только при проведении МРТ. Наиболее тяжелая форма ОРЭМ - острый геморрагический лейкоэнцефаломиелит (болезнь Харста, G-36.1 по МКБ-10), который проявляется выраженными двигательными расстройствами, коматозным состоянием, повышением внутричерепного давления, появлением в ЦСЖ лимфоцитов, нейтрофилов и эритроцитов. Течение ОРЭМ чаще монофазное, значительно реже - волнообразное (двухфазное, многофазное), часто после отмены КС. В отличие от PC, симптоматика повторных обострений аналогична симптоматике первого эпизода.

МРТ головного мозга при ОРЭМ

Рис. 7. МРТ головного мозга при ОРЭМ: определяются множествен

ные асимметричные очаги демиелинизации белого вещества в пе-ривентрикулярных зонах

Диагностика ОРЭМ основывается на характерной клинической картине, ликворологическом и нейровизуали-зационном исследованиях. В ЦСЖ обычно выявляют лимфоцитарный плеойцитоз, повышение белка и нормальный уровень глюкозы. Типичные для PC моноклональные антитела при ОРЭМ обнаруживают только в 29-58 % случаев, чаще у взрослых [12]. При МРТ головного мозга в отличие от PC в T2w режиме выявляют множественные крупные или сливные асимметричные очаги гиперинтенсивного сигнала в белом веществе перивентрикулярно (рис. 7), базальных ганглиях, стволе, мозжечке, спинном мозге (рис. 8), способные к накоплению контраста и перифокальному отеку. Для ОРЭМ не характерно наличие участков пониженной интенсивности сигнала на Tlw («черные дыры»). МРТ в динамике у больных, перенесших ОРЭМ, выявляет полное или частичное исчезновение старых очагов при отсутствии свежих изменений.

Общепринятого лечения ОРЭМ нет. С одинаковой эффективностью применяют пульс-терапию КС, ПФ и ВВИТ в стандартной дозе. В ряде случаев в комплекс лечения включают противовирусные

МРТ спинного мозга при ОРЭМ

Рис. 8. МРТ спинного мозга при ОРЭМ: обширный участок демиелинизации с распространением от С5 до ТЬЗ средства (ацикловир, валтрекс). Для купирования отека головного мозга используют осмодиуретики (сормантол, ман-нитол). Бета-интерфероны с профилактической целью при этом заболевании не используются.

Прогноз при ОРЭМ чаще благоприятный с восстановлением в течение нескольких недель или месяцев. Резидуальные двигательные нарушения наблюдаются в основном у больных с преимущественным поражением спинного мозга. Прогноз при болезни Харста неблагоприятный, и заболевание чаще заканчивается летально.

Литература

  • 1. Гулевская Т. С., Моргунов В. А., Ерохина Л. Г Случай редкого демиелинизирующего заболевания - оптиконевромиелита (болезни Девика): клиника и патоморфология // Неврол. журн. -2001.-№ 1.-С. 25-30.
  • 2. Дамулин И. В. Инфекционные заболевания нервной системы // Неврол. журн. - 2004. - № 5. - С. 54-62.
  • 3. Стеценко Т И. Демиелинизирующие заболевания ЦНС // Hehponews. - 2009. - № 1. - С. 47-49.
  • 4. Пономарев В. В. Клинические варианты рассеянного склероза // Междунар. неврол. журн. - 2009. - № 6. - С. 115-120.
  • 5. Яхно Н. Н., Мозолевский Ю. В., Голубева В. В. Оптикомие-лит Девика // Неврол. журн. - 2008. - № 2. - С. 27-32.
  • 6. Bruneteau G., Guillevin R., Tourbah. Contribution of proton magnetic resonance spectroscopy to the diagnosis of Balo’s concentric sclerosis // Rev. Neurol. - 2005. - Vol. 161. - № 4. - P. 455-458.
  • 7. Garrido C., Levy-Gomes A., Teixeira J. Schilder’s disease: two new cases and review of the literature // Rev. Neurol. - 2004. -Vol. 39.-№ 8.-P. 734-738.
  • 8. Jacob A., Weinshenker B. G., Violich I. Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients // Arch. Neurol. - 2008. - Vol. 65. - № 11. - P. 1443-1448.
  • 9. Mahad D., Ziabreva L, Lassmann H. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions // Brain. - 2008. - Vol. 131 (Pt 7). -P. 1722-1735.
  • 10. Misu T, Fujihara K., Itoyama Y. Neuromyelitis optica and anti-aquaporin 4 antibody - an overview // Brain Nerve. - 2008. -Vol. 60.-№ 5.-P. 527-537.
  • 11. Pohl D., Rostasy К., Krone В. Balo’s concentric sclerosis associated with primary human herpesvirus 6 infection // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2005. - Vol. 76. - № 12. - P. 1723-1725.
  • 12. Sorensen P. S. Is multiple sclerosis one or several diseases? I Teaching Course: Differential diagnosis of multiple sclerosis and other demyelinating diseases in 11th Congress of the EFNS. - Brussels, 2007.
  • 13. Stadelmann C., Ludwin S., Tabira T. Tissue preconditioning may explain concentric lesions in Balo’s type of multiple sclerosis // Brain. - 2005. - Vol. 128 (Pt 5). - P. 979-987.
  • 14. Wang C., Zhang K. N., Wu X. M. Balo’s disease showing benign clinical course and co-existence with multiple sclerosis - like lesions in Chinese // Mult. Scler. - 2008. - Vol. 14. - № 3. - P. 418-424.
  • 15. WingerchukD. M., WeinshenkerВ. G. Neuromyelitis Optica// Current Treatment Options in Neurology. - 2005. - Vol. 6. - P. 4-13.
 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >