Противосудорожный эффект адаптации к гипоксии и его пролонгирование с помощью модуляции активности моноаминергических систем

Поскольку запуск и реализация аудиогенных судорожных припадков связаны с медиаторными механизмами ЦНС, естественно возникает вопрос: как модуляция активности тех или иных нейротрансмиттерных систем влияет на противосудорожный эффект адаптации к гипоксии и какова их роль в обеспечении внутриклеточных восстановительных процессов?

В настоящее время накопилось много иногда противоречивых данных о роли катехоламин- и серотонинергических систем мозга в проявлении судорожной готовности. Этот материал хорошо обобщен в ряде обзорных работ [65, 106, 107, 131,353,462].

Анализ литературы позволяет предположить, что в период повышенной судорожной готовности снижается содержание норадреналина и серотонина в мозге. Так, исследование участков мозга после хирургической резекции эпилептогенных очагов показало, что содержание 5-гидрок-сииндолилуксусной кислоты соответствуют 0,454 нг/мл в участке коры головного мозга с активным спайком, в участках с менее активным спайком — 0,248 нг/мл и было существенно выше, чем в мозге умерших людей без этой формы патологии (0,140 нг/мл) [397]. Аналогичная закономерность продемонстрирована и для содержания гомованилиновой кислоты в коре головного мозга больных эпилепсией. В гиппокампе обследованных больных эпилепсией концентрации обеих кислот были увеличены соответственно в 5 и 15 раз. Кроме того, в экспериментах на животных показано, что у крыс линии К-М содержание моноаминов в разных отделах мозга значительно ниже, чем у линии Вис-тар, а реакция моноаминергических систем на стресс существенно отличается [62]. У животных, подверженных эпилепсии, выявлено снижение активности тирозин- и триптофан-гидроксилазы.

Использование в качестве противосудорожных веществ, препаратов повышающих содержание норадреналина и серотонина, в большинстве случаев дает желаемый эффект и, наоборот, применение фармакологических препаратов, снижающих уровень этих моноаминов, повышает судорожную готовность у животных и людей [303].

В связи с этим изучено влияние веществ, модулирующих центральную катехоламиновую передачу, на противосудорожный эффект адаптации к гипоксии и динамику репарационных процессов в постсудорожный период. Животным получали мадопар-125 в дозах 10 и 20 мг/кг за 1,5 ч до прозва-нивания. Этот препарат содержит L-ДОФА и бенсеразид. Последний является ингибитором внемозговой допа-декарбок-силазы и даже в больших дозах не проходит ГЭБ, препятствует декарбоксилированию L-ДОФА во внутренних органах, повышая тем самым ее количественное попадание в мозг.

Ингибитор МАО — ниаламид вводили в дозе 4 мг/кг. При одновременном введении мадопара-125 и ниаламида количества этих веществ соответствовали 20 и 4 мг/кг массы тела животного соответственно.

Эти препараты вводили крысам двух групп. Первая — интактные животные линии К-М, вторая - животные этой же линии, у которых адаптация к периодической гипоксии не предотвращала аудиогенного судорожного припадка. После введения указанных препаратов животных подвергали воздействию звукового раздражителя и учитывали количество крыс, проявивших судорожный припадок, только «клонический бег» или не реагировавших на звук.

Введение мадопара-125 (10 мг/кг) крысам линии К-М не предотвращало возникновения аудиогенных судорожных припадков у неадаптированных животных (табл. И). У 19% животных, проявивших судороги после предварительной адаптации к периодической гипоксии, эта доза препарата предотвращала судороги, 48% крыс реагировали на звук только «клоническм бегом» без последующих судорог, а у 33% наблюдали клонические судороги. Увеличение дозы мадопа-ра-125 до 20 мг/кг значительно повысило эффективность препарата у предварительно адаптированных животных. При этом не проявляли судорожной реакции на звонок 36% крыс, тогда как у неадаптированных — судорог не было только у 4% животных. Ниаламид также более эффективен как противосудорожное средство для адаптированных животных.

Одновременное введение мадопара-125 и ниаламида резко снижает чувствительность адаптированных животных к звуковому воздействию. У неадаптированных эффект препаратов был выражен намного слабее.

Таким образом, на фоне предварительной адаптации к гипоксии даже малые дозы веществ, усиливающих центральную КА-ергическую активность, способны существенно снизить судорожную готовность. Для неадаптированных животных такие дозировки оказались значительно менее эффективными.

При исследовании животных, у которых адаптация к гипоксии полностью устраняла проявление аудиогенной судорожной активности, возник вопрос, насколько длительно сохраняется этот антисудорожный эффект после прекращения сеансов адаптации и можно ли его пролонгировать с помощью модуляции активности моноаминергической системы мозга. Для этого крысам, не проявлявших судорожные припадки на аудиогенный раздражитель после их адаптации к гипоксии, вводили физраствор и проверяли их судорожную готовность, воздействуя звуком через 5, 10, 15, 20, 25, 35 сут после завершения сеансов адаптации.

Таблица 11

Влияние модуляции активации КА-ергической системы на проявление аудиогенного судорожного припадка у крыс линии К-М

Адаптация к гипоксии, стимулирующая широкий спектр перекрестных защитных эффектов обусловлена активацией генетического аппарата, синтезом нуклеиновых кислот и белков, образующих функционально значимые структуры клетки, недостаток которых лимитирует функцию [143, 147]. Активация системы биосинтеза белка в этот период могла бы обеспечить более устойчивое сохранение системного структурного следа адаптации. Исходя из этого, второй группе крыс, защищенных адаптацией к гипоксии от аудиогенных судорог, ежедневно в течение 35 дней вводили соль оротовой кислоты (оротат калия 20 мг/кг), являющейся предшественником пиримидиновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот. Через разное время после приема оротата калия у животных определяли аудиогенную судорожную готовность. Третьей группе животных после прекращения сеансов адаптации ежедневно в течение 35 сут вводили мадопар-125 в дозе 10 мг/кг. У четвертой группы адаптированных к гипоксии крыс проверяли судорожную активность на фоне совместного ежедневного введения в течение 35 сут оротата калия (20 мг/кг) и мадопара-125 (10 мг/кг). Истощение моноаминового пула у адаптированных животных проводили с помощью резерпина (0.3 мг/кг), который вводили ежедневно в течение 5 сут. Общее количество животных в каждом эксперименте — 50 особей. После этого животных подвергали звуковому воздействию и оценивали их судорожную готовность.

Результаты этих исследований представлены в табл. 12. Защитный эффект адаптации к гипоксии постепенно снижался после прекращения сеансов адаптации. Через 15 дней после завершения сеансов адаптации аудиогенные судорожные припадки отмечены у 18% животных. У 28% наблюдали «клонический бег», а 54% крыс не проявляли судорожной готовности при воздействии звукового раздражителя. Через 20 дней количество животных, проявивших судороги, не изменилось, однако увеличилось количество крыс с «клоническим бегом». В дальнейшем, вплоть до 35-го дня, уменьшалось количество животных, не проявлявших судорожных реакций на звук, и увеличивался количество крыс (до 74%) с «клоническим бегом». К этому периоду приблизительно 7₄ крыс опять проявляла аудиогенные судороги.

Таблица 12

Влияние модуляции активации КА-ергических систем на продолжительность сохранения антисудорожного эффекта адаптации к гипоксии у разных особей

Введение оротата калия после завершения сеансов адаптации способствовало сохранению антисудорожного эффекта. Даже через 35 сут количество животных, не проявляющих судорог в ответ на звук, составляло 36%. Количество животных, реагирующих на звонок судорогами, практически не отличалось от такового в варианте с введением физраствора. Резко уменьшилось и количество животных с «клоническим бегом».

Аналогичные результаты получены и при исследовании длительности сохранения антисудорожного эффекта адаптации при введении животным мадопара-125. Хотя в данном варианте опытов увеличилось количество животных, не проявляющих судорожной готовности.

Особенно выражено и стабильно сохранялся антисудо-рожный эффект адаптации при одновременном введении крысам оротата калия и мадопара-125. Это наблюдалось при введении препаратов в первые 10 дней после завершения сеансов адаптации. Через 15 дней только у 8% крыс наблюдался «клонический бег», а у 92% судорожной активности не обнаружено. Более продолжительные исследования показали, что даже через 35 суток ни одно животное в ответ на звук не давало судорог, всего у 26% проявлялся «клонический бег», а у 74% — судорог не выявлено.

Возникает вопрос: был ли в данной серии опытов защитный эффект адаптации пролонгирован действием этих двух препаратов, либо последние способны самостоятельно, без предварительной адаптации к гипоксии, оказывать столь выраженный антисудорожный эффект? Для этого интактным крысам линии К-М в течение 35 сут вводили аналогичные дозы мадопара-125 и оротата калия. Через сутки после последнего введения препаратов, как и в предыдущих сериях опытов, животных подвергали воздействию звука. Оказалось, что 66% крыс реагировали судорогами на звонок, и всего у 14% судорог не наблюдали. Введение резерпина (0,3 мг/кг) в течение пяти дней сопровождалось повышением судорожной активности животных, ранее защищенных от судорог адаптацией к периодической гипоксии.

Таким образом, адаптация к гипоксии не ликвидирует навсегда повышенную судорожную готовность у крыс линии К-М. Через некоторое время после прекращения сеансов адаптации она вновь повышается. В связи с этим исключительно важно разработать способы пролонгирования защитного эффекта адаптации. Как показали наши исследования, одновременное применение мадопара-125 и оротата калия существенно пролонгирует период проявления антисудорожного эффекта, достигнутого периодической адаптацией к гипоксии.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что адаптация к гипоксии в ряде случаев может быть эффективным немедикаментозным средством профилактики повышенной судорожной готовности и способом, повышающим восстановительные возможности мозговых структур в постсудорожный период. При этом пролонгирование антисудорожного эффекта адаптации к периодической гипоксии может быть достигнуто с помощью введения животным минимальных доз препарата, активирующего катехоламинергическую систему, и оротата калия.