Влияние адаптации к гипоксии и последующей деадаптации на содержание моноаминов в ЦНС

Адаптация к гипоксии является тренирующим фактором, действие которого на организм в определенном режиме приводит к формированию адаптивных перестроек, что повышает функциональные возможности многих органов и систем. Однако, как показывает практика, сформированный адаптивный след существует относительно недолго и после этого наступает деадаптация.

Разработка оптимальных режимов, способствующих формированию стойкой и максимально продолжительной адаптации, требует понимания механизмов, обеспечивающих как стабилизацию адаптивных перестроек в организме, так и достаточно продолжительное их поддерживание. Здесь необходимо выявить наиболее уязвимые звенья, связанные с расстройством тех или иных функций, которые являются первоначальной основой деадаптации. Кроме того, режимы адаптации должны быть оптимальными, в противном случае организм либо не адаптируется, либо «переадаптируется», и в любом случае желаемого эффекта не достигнем. «Переадаптация» особенно не желательна, поскольку «цена» таких перестроек для организма непомерно высока, и на их основе могут возникать различные функциональные нарушения [24—26].

В ряде обзорных работ [47,131, 143] глубоко и всесторонне проанализирована «цена» адаптации, формирование которой в процессе тренировок к конкретным воздействиям, представляет собой сложный комплекс структурно-функциональных перестроек в различных органах и системах. Причем такие перестройки сопровождаются огромным напряжением адаптивных механизмов.

В исследованиях Ф. 3. Меерсона [143, 146] выделен ряд стадий, которые проходит организм в процессе адаптации, каждая из которых создает определенный элемент формирующегося структурно-функционального следа. Установлено, что при чрезмерно напряженной адаптации доминирующие при этом системы испытывают большие нагрузки. Это может привести к их истощению и вместо адаптации могут возникнуть функциональные нарушения.

Как свидетельствуют исследования Е. А. Громовой с соавт. [64], длительное непрерывное пребывание животных в горах сопровождается выраженным снижением уровня НА и СТ в мозге. Причем это снижение имело место не только в нео-кортексе, где уровень моноаминов определяется содержанием их в соответствующих терминалях аксонов, но и в стволе — основном местонахождении скоплений нейронов, синтезирующих оба амина, что существенно нарушало поведенческую активность животных. Все это свидетельствует о том, что режим адаптации играет исключительно важную роль в достижении максимального эффекта устойчивости организма к тем или факторам. Таким образом, определение оптимальной «дозы» адаптации не менее важно, чем дозирование фармакологического препарата.

Результаты исследований некоторых авторов [94] показали, что при недостаточности функциональных резервов в организме может возникать состояние незавершенной адаптации. Причем в таком состоянии организм может находиться неопределенно долгое время, что способствует возникновению многих функциональных нарушений. Основным условием завершения адаптивных перестроек в организме при воздействии конкретных факторов среды является возвращение параметров гомеостаза к исходному состоянию или стабилизация их на новом уровне.

Полное прекращение тренировок после завершения сеансов адаптации может вызвать деадаптацию, при этом сформированный адаптивный след, локализованный в исполнительных органах, сравнительно быстро исчезает вследствие перестроек внутриклеточных процессов, снижения синтеза нуклеиновых кислот, белков и активации процессов, ответственных за «разборку» такого следа. Для восстановления утраченного системного структурно-функционального следа, то есть для успешной реадаптации организм должен вновь пройти через все этапы процесса адаптации. Понятно, что многократное повторение в течение небольших промежутков времени циклов адаптации-деадаптации-реадаптации имеет огромную структурно-функциональную «цену», которая с большой долей вероятности может привести к «изнашиванию» систем, ответственных за адаптацию, и лимитировать адаптивные возможности организма. В первую очередь это относится к ЦНС, так как ей принадлежит ведущая роль в запуске и реализации адаптивных возможностей организма [31, 226, 227].

кора средний мозг продолговатый гипоталамус

О "Г-------1-----------1----------1----------1----------1-----------1----------1-----------1----------1-----------1----------1----------1----------1-----------1----------1-----------1----------1-----------1----------1----------1----------1-----------1--------

12345 12345 12345 12345

Рис. 18. Концентрация моноаминов в разных отделах мозга через сутки после завершения 30-суточной адаптации животных к периодической гипоксии (нг/г сырой ткани): 1 - НА; 2 - ДА; 3 - ДОФУК; 4 - СТ; 5 - 5-ОИУК; ? - контроль; ? - опыт:

* - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** _ р < 0,001

Однако до настоящего времени остаются малопонятными медиаторные механизмы, лежащие в основе процессов адаптации, деадаптации, реадаптации. Поэтому изучение состояния МА-ергических систем различных отделов мозга после адаптации организма к гипоксии и последующей деадаптации исключительно актуально.

Адаптацию животных к периодической гипобарической гипоксии осуществляли как описано в разделе 5.1. Через двое суток после завершения 30-суточных сеансов адаптации к периодической гипоксии изучили динамику деадаптации животных в течение 35 сут. Для этих целей весь период исследования разбили на семь 5-дневных периодов (5, 10, 15, 20, 25, 30 и 35 дней). В каждый из этих дней у крыс определяли «резервное время» в условиях гипоксии на «высоте» 8000 м.

После месячной адаптации крыс линии Вистар к периодической гипоксии существенно менялся характер межмедиаторных взаимоотношений моноаминергических систем в различных отделах мозга (рис. 18). Через сутки после последнего сеанса адаптации в коре головного мозга увеличивался (на 25%) уровень НА, тогда как концентрация дофамина снижалась на 30%. Полученные экспериментальные данные показали, что снижение уровня ДА могло быть обусловлено активацией процессов его метаболизма, так как концентрация ДОФУ К статистически достоверно увеличилась на 41% по сравнению с контролем. Адаптация животных к периодической гипоксии сопровождалась накоплением СТ в коре мозга, превышающем контрольный уровень на 22%, тогда как концентрация 5-ОИУК оставалась неизменной.

Для сопоставления уровня медиаторов в коре, где находятся в основном терминали моноаминергических структур, с отделами ЦНС, где содержатся нейроны центральный МА-ергических ядер мозга изучали метаболизм моноаминов в среднем и в продолговатом мозге. После адаптации к периодической гипоксии концентрация НА в продолговатом мозге не изменялась, тогда как в среднем мозге уровень НА и ДА был выше контрольной величины на 24% и 18% соответственно.

Кроме того, после адаптации к гипоксии происходили изменения в СТ-ергической системе среднего мозга. Через сутки после завершения сеансов адаптации в среднем мозге выявлено увеличение концентрации СТ на 27%. Такие изменения в СТ-ергической системе среднего мозга в значительной мере могут быть связаны со снижением активности ферментативных систем, обеспечивающих превращение СТ в 5-ОИУК. Подтверждением этому свидетельствует снижение концентрации 5-ОИУК в среднем мозге на 30%. В продолговатом мозге неизменный уровень СТ сопровождался статистически достоверным снижением концентрации 5-ОИУК на21%.

Анализ характера сдвигов в КА-ергической и СТ-ергической системах стволового отдела мозга у адаптированных животных, свидетельствует о том, что сеансы периодической адаптации их к гипоксии активируют эти системы в среднем и продолговатом мозге. Однако, судя по выраженности и направленности обнаруженных изменений, в каждом из них проявляется регионально-специфический характер сдвигов, отражающийся на количественных показателях содержания МА.

Полученные результаты убеждают в наличии связи между КА и СТ-ергическими системами в стволовых отделах мозга. В связи с этим можно полагать, что биохимическая основа может стать фактором, лимитирующим адаптивные возможности организма. Понимание механизмов, которые обеспечивают его функциональные возможности необходимо для разработки методов профилактики и целенаправленной коррекции разных нарушений.

Известна роль гипоталамических структур в мобилизации защитно-приспособительных возможностей организма и формировании адаптивных перестроек на разных уровнях. Поэтому особый интерес представляет анализ результатов изучения метаболизма моноаминов в гипоталамусе животных адаптированных к периодической гипоксии. Адаптивные перестройки в организме сопровождались накоплением НА в этом отделе мозга, превышающим контрольный уровень на 27%. При этом содержание дофамина в гипоталамусе оставалось на уровне контроля, а концентрация ДОФУ К значительно снижалась. Иной характер сдвигов обнаружен при исследовании метаболизма СТ. Концентрация СТ в этом отделе мозга не изменилась после адаптации животных к гипоксии, а содержание 5-0ИУК превышало контрольный уровень на 43%.

Таким образом, в гипоталамусе адаптированных животных концентрации ДА и СТ оставались на уровне контрольных величин. Однако здесь обнаружено выраженное снижение концентрации ДОФУК и увеличение концентрации 5-ОИУК. Анализ этих результатов позволяет полагать, что несмотря на не изменившийся уровень ДА и СТ в гипоталамусе адаптированных животных, их метаболическая активность разная.

После завершения сеансов адаптации сформированный структурно-функциональный след постепенно «разрушается» и устойчивость организма к гипоксии снижается. Деадаптация, также как и адаптация, сопровождается сложными структурнометаболическими перестройками в разных органах и системах и в первую очередь в ЦНС. В связи с этим важно проследить динамику изменений концентрации МА в разных отделах мозга после завершения сеансов адаптации.

Концентрация моноаминов (нг/г сырой ткани) в ЦНС животных через 5 (?), 15 (S) и 20 (?) сут после завершения адаптации к периодической гипоксии

Рис. 19. Концентрация моноаминов (нг/г сырой ткани) в ЦНС животных через 5 (?), 15 (S) и 20 (?) сут после завершения адаптации к периодической гипоксии:

  • 1 - НА; 2 - ДА; 3 - ДОФУК; 4 - СТ; 5 - 5-ОИУК:
    • * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - р < 0,001

У животных, адаптированных к периодической гипоксии определяли высотный потолок и исследовали МА мозга через 1,5, 15 и 20 сут после ЗСА.

Результаты проведенных исследований показали, что в разное время после ЗСА изменяется характер метаболических перестроек МА-ергических систем (рис. 19). Так, через 5 сут после завершения сеансов адаптации уровень НА в коре головного мозга превышал его содержание у контрольных животных на 18%. Концентрация ДА и ДОФУК в этом отделе мозга не отличалась от контрольных величин. Исследования уровня СТ и его метаболита 5-ОИУК выявили неодинаковый характер сдвигов. Концентрация СТ превышала контрольный уровень на 15%, а концентрация 5-ОИУК статистически достоверно не отличалась от контроля. Через одни и пять суток после завершения сеансов адаптации активность НА и СТ-ергической систем оставалась одинаково высокой.

В среднем мозге через 5 сут после ЗСА концентрация НА находилась на уровне этого показателя у контрольных животных, а концентрация ДА была выше контрольной величины на 15%. Однако если через сутки после ЗСА увеличение уровня ДА происходило на фоне выраженного снижения концентрации ДОФУК, то через 5 сут содержание ДОФУК в среднем мозге статистически достоверно не отличалось от контроля. Аналогичные результаты получены при изучении метаболизма СТ: статистически достоверное увеличение его концентрации через 5 сут после ЗСА происходило на фоне неизменного содержания 5-ОИУК. Через сутки после ЗСА накопление СТ в среднем мозге сопровождалось выраженным снижением концентрации 5-ОИУК.

Известно, что в среднем мозге содержится значительное количество MA-синтезирующих структур, активность которых в значительной мере определяет концентрацию того или иного моноамина в ЦНС. Если через сутки после ЗСА накопление ДА и СТ в среднем мозге происходит за счет снижения активности систем превращения этих моноаминов, то через 5 сут после ЗСА накопление ДА и СТ, по-видимому, связано с увеличением синтеза МА в исследованных структурах мозга.

В продолговатом мозге через 5 сут после завершения сеансов адаптации происходит существенное накопление НА, концентрация которого превышала контрольную на 28%, тогда как через сутки после ЗСА сдвигов не обнаружено. Через 5 сут после ЗСА концентрация ДА увеличивалась (на 15%) по сравнению с контрольным уровнем, тогда как содержание ДОФУК не изменялось. Увеличение ДА через сутки после ЗСА сопровождалось существенным снижением ДОФУК. Концентрация СТ через 5 сут после ЗСА возрастала при неизменном уровне 5-ОИУК. Сопоставляя эти данные с результатами, приведенными на рис. 18, можно заметить, что через сутки после ЗСА концентрации СТ в продолговатом мозге не отличалась от контроля, однако уровень 5-ОИУК здесь значительно снижен.

Через 5 сут после ЗСА обнаружено увеличение концентрации НА и ДА в гипоталамусе. Причем, как и в других отделах мозга, уровень ДОФУК оставался неизменным, что отличается от изменений метаболизма МА, имевших место через сутки после ЗСА.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что сеансы адаптации организма к периодической гипоксии формируют определенный характер межмедиаторных взаимоотношений в МА-ергических системах мозга, который обеспечивает повышенную устойчивость организма не только к гипоксии, но и к повреждающему воздействию других факторов. Однако сразу после завершения сеансов адаптации метаболические возможности МА-ергических структур мозга ограничены, по-видимому, из-за перенапряжения функций. Поэтому накопление МА идет за счет снижения их деградации. Через 5 сут после ЗСА происходит стабилизация адаптивных перестроек, достигнутых сеансами адаптации к периодической гипоксии. Как видно из результатов, этот период сопровождается стабильно удерживающимся накоплением МА в большинстве изученных отделов мозга. Причем увеличение их концентрации не сопровождается снижением уровня ДОФУК и 5-0 И УК. В связи с этим можно полагать, что через 5 сут после ЗСА накопление МА в значительной мере связано с активацией ферментных систем, обеспечивающих синтез этих медиаторов.

Для оценки продолжительности сохранения структурного следа сравнили «высотный потолок» у неадаптированных и адаптированных животных через разное время после ЗСА. Группу животных до адаптации и 4 группы животных после предварительной адаптации к периодической гипоксии поднимали в барокамере на «высоту» 10 000 м и регистрировали время, через которое животные теряли способность удерживать мышечное напряжение и сползали с наклонной площадки, расположенной в барокамере. Через сутки после ЗСА среднее время сохранения мышечного напряжения на «высоте» 10 000 м у животных адаптированных к периодической гипоксии составляло 14,40 ± 1,17 мин, а через 5 сут — 13,70 ± 1,71 мин, тогда как у неадаптированных оно было в пределах 4.20 ± 0,26 мин. (табл. 13).

Таким образом, адаптация организма к периодической гипоксии существенно повышала возможности животных сохранять функциональный статус в гипоксических условиях. Эти возможности стабильны в течение первых 5-ти сут после завершения сеансов адаптации. Описанный выше характер межмедиаторных взаимоотношений в различных структурах мозга в значительной мере предопределяет повышенную устойчивость животных к гипоксии.

Для изучения продолжительности сохранения системного структурного следа адаптации мы оценили «высотной потолок» предварительно адаптированных к гипоксии животных через 15 и 20 сут после завершения сеансов адаптации. Оказалось, что через 15 сут после ЗСА среднее время удерживания крыс на наклонной площадке снижалось на 35% по сравнению с аналогичными показателями, полученными через 5 сут, и составляло 8,90 ± 0,52 мин. Эти данные свидетельствуют о том, что адаптивный след, сформированный в процессе адаптации животных к периодической гипоксии постепенно «разрушается», что, в конечном счете, и приводит к деадаптации организма.

Изучение уровня активности МА-ергических систем через различное время после ЗСА выявило существенные перестройки медиаторных систем, характерные для каждого периода. Так, в коре головного мозга через 5 сут после ЗСА обнаружено статистически достоверное накопление НА и СТ, а через 15 сут изменений концентраций исследованных МА и их метаболитов не выявлено.

В среднем и продолговатом мозге через 15 сут изменения метаболизма МА существенно отличались от изменений, выявленных через 5 сут после ЗСА. Если через 5 сут после ЗСА концентрация НА в среднем мозге не изменялась, то через 15 сут этот показатель был ниже контрольного уровня на 16%. Разными оказались в этом отделе мозга и изменения концентрации ДА через 5 и 15 сут после ЗСА. Так, накопление ДА через 5 сут после ЗСА не приводит к изменению концентрации ДОФУК, тогда как через 15 сут концентрация ДА возвращается к контрольному уровню, а концентрация ДОФУК снижается на 15%.

Исследование СТ в среднем мозге показало, что через 15 сут после ЗСА метаболизм этого МА активируется. При этом повышенный уровень СТ, обнаруженный через 5 сут, несколько снижался к 15-м сут и достигал уровня СТ у контрольных животных. Однако если через 5 сут после ЗСА концентрации 5-ОИУК оставалась на уровне контрольной величины, то через 15 сут — снижалась на 22%.

Через 15 сут после ЗСА в продолговатом мозге, также как и через 5 сут, выявлено накопление НА и ДА. В этот период концентрация НА статистически достоверно превышала контрольный уровень на 19%, а ДА на 22%. Однако если через 5 сут после ЗСА концентрация ДОФУК не отличалась от контрольной величины, то через 15 сут она снижалась на 28%. Концентрация СТ между 5-ми и 15-ми сут после ЗСА менялась аналогично этим сдвигам в среднем мозге. Так, повышенный уровень СТ, обнаруженный через 5 сут после ЗСА, снижался и возвращался через 15 сут к контрольной величине. При этом концентрация 5-ОИУК снижалась на 24%.

В гипоталамусе как через 5, так и через 15 сут после ЗСА обнаружено увеличение концентрации НА и СТ.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что через 15 сут после завершения сеансов адаптации в среднем и продолговатом мозге, где содержатся в основном MA-синтезирующие клеточные структуры, начинает выражение снижаться содержание продуктов деградации МА, по-видимому, это препятствовует уменьшению концентрации НА, ДА и СТ. Все это свидетельствует о том, что через 15 сут после ЗСА возникает дефицит метаболических возможностей в MA-синтезирующих структурах мозга, и как следствие этого значительное снижение «высотного потолока». Поэтому в дальнейших исследованиях изучали возможность сохранения адаптивного следа через 20 сут после ЗСА и сопоставили полученные данные с состоянием МА-ергических систем в различных отделах мозга.

Оказалось, что через 20 сут после ЗСА среднее значение «высотного потолка» составило 6,70 ± 0,44 мин, что ниже на 25%, чем у животных, сеансы адаптации которых, завершали за 15 сут до тестирования и на 51% ниже, чем у животных после 5-суточного ЗСА. Таким образом, после завершения сеансов адаптации сформированный адаптивный след в значительной мере «разрушался». Если через сутки после ЗСА

«высотный потолок» адаптированных животных превышал этот показатель у неадаптированных на 243%, то через 20 сут после ЗСА это превышение снизилось до 60%.

Результаты исследований метаболизма МА в различных отделах мозга выявляют функционально зависимый характер сдвигов. Так, если через 5 и 15 сут после ЗСА в коре головного мозга проявлялось либо увеличение отдельных МА, либо сдвиги не обнаруживались, то через 20 сут после ЗСА наблюдалось статистически достоверное снижение концентрации НА и ДА на 17 и 22% соответственно.

В среднем мозге уменьшение концетрации НА и ДА на 26 и 20% соответственно сопровождалось накоплением ДОФУК, уровень которой увеличивался на 15%. Концентрация СТ снижалась на 18%, а 5-ОИУК имела тенденцию к накоплению.

Аналогичные результаты получены и при исследовании МА в продолговатом мозге. Если через 5 и 15 сут после ЗСА здесь выявлено увеличение концентрации НА и ДА, то через 20 сут содержание этих МА было ниже контрольного уровня на 18 и 26% соответственно, а концентрация ДОФУК повышалась на 20%. Через 20 сут после ЗСА концентрация СТ была на 22% ниже, чем у контрольных животных, тогда как через 5 сут она увеличивалась. Снижение концентрации СТ через 20 сут после ЗСА сопровождалось выраженным увеличением (на 33%) уровня 5-ОИУК.

Прекращение сеансов адаптации в течение 20 сут приводило к статистически достоврному снижению концетрации ДА в гипоталамусе (на 22%) и тенденции к уменьшению уровня НА.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что адаптивные перестройки в организме связаны с функционально-метаболическими изменениями, происходящими в МА-ергических системах в процессе адаптации. Функциональный статус, сформированный под действием периодической гипоксии, обеспечил повышенную устойчивость организма к воздействию гипоксического фактора. В процессе адаптации к гипоксии формируется системный структурный след, который в дальнейшем защищает организм не только от недостатка кислорода, но и предупреждает, а также лечит многие функциональные нарушения [130, 143, 144]. Чрезвычайно важно то, что адаптивные перестройки в организме сопровождаются повышением активности антиоксидантной системы. Получены убедительные данные об увеличении активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (и каталазы) после адаптации крыс к гипоксии [249]. Все это делает метод адаптации организма к гипоксии перспективным немедикаментозным способом профилактики и коррекции многих функциональных нарушений.

Однако, как видно из результатов проведенных исследований, защитное действие адаптации к гипоксии постепенно ослабевает после ЗСА и, в конечном счете, полностью исчезает.

Как показано выше, потеря функциональных возможностей организма, формирующихся в процессе адаптации, связана с функционально-метаболическими перестройками МА-ергических систем в различных отделах мозга. В связи с этим, исключительно важно разработать способы целенаправленной коррекции, обеспечивающие пролонгирование защитного эффекта такой адаптации.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >