Влияние орхидэктомии на возрастную атрофию тимуса

Тимус играет важную роль в регуляции нейроэндокринного гомеостаза (Ярилин, 1999), так как эпителиальные клетки тимуса вырабатывают вещества, обеспечивающие созревание и поддержание на должном уровне функциональной активности лимфоидной системы (Галактионов, 1998). Существует взаимосвязь тимуса с железами внутренней секреции: прямая со щитовидной железой и обратная с корой надпочечников и гонадами. Эти взаимодействия опосредованы осью «гипоталамус-гипофиз-гонады-тимус» (Grossman, 1984; Azad et al.,1998; Tanriverdi et al., 2003). C возрастом отмечается значительная структурная и функциональная инволюция тимуса (Cavengh et al., 1997). Причиной возрастной атрофии тимуса у многих видов млекопитающих является половое развитие, при котором происходит повышение продукции половых стероидов. При этом в тимусе отмечается истощение пула наивных клеток, снижается количество периферических Т-клеток (Sempowski et al., 2002; Linton, Dorshkind, 2004; Steffens et al., 2000).

N.J.Olsen and W.J. Kovacs (2001) показали важную роль как андрогенов, так и эстрогенов в процессе инволюции тимуса. Исследования на трансгенных мышах, дефицитных по андрогенам, показали прямое взаимодействие между половыми стероидами и их рецепторами на стромальных клетках тимуса (Kumar et al., 1995; Olsen, Kovacs, 2001), которые участвовали в дегенерации тимуса. Так, обработка тестостероном также являлась причиной апоптоза CD4+CD8+ тимоцитов in vitro за счет включения высвобождения ФНО-а. ФНО-а является важным медиатором, опосредующим апоптоз CD4+CD8+ тимоцитов и, возможно, других структур тимуса, индуцированный половыми стероидами (Aboudkhils et al., 1991).

Влияние андрогенов на периферическую иммунную систему изучено в меньшей степени, чем на тимус или костный мозг. Разнообразных механизмов, индуцирующих эстрогензависимую дегенерацию тимуса в постпубертатном периоде, у самок больше, чем у самцов, за счет того, что эстрогены продуцируются множеством тканей, включая надпочечники и жировую ткань. Повышение уровня эстрогенов, например, при беременности, при половой зрелости или экзогенное их добавление усиливает атрофию тимуса (Li, McMurray, 2006; Ladies et al., 1998), которая характеризуется редукцией CD4+CD8+ тимоцитов и увеличением пропорции CD8+ или CD4+ Т- клеток (Olsen et al., 1998; Brunelli, 1992). При воздействии андрогенов на самцов происходит снижение числа синглпозитивных Т-клеток, что противопоставляется сдвигу отношения CD4- и CD8+. Замещение андрогенами CD8+ Т-клеток увеличивается по отношению к CD4+ Т-клеткам (Li, McMurray , 2006; Yao et al., 2003; Le-posavic et al., 1995; Olsen, Kovacs, 1996), при замещении эстрогенами преобладают Т-хелперы, но причины этих различий остаются неизвестными. В костном мозге повышение уровня эстрогенов ингибирует продукцию предшественни ков тимуса, таких как Flt3 LSK (Lineage’Sca-1 c-Kit+), ранних предшественников Т-клеток и CD4' CD8' популяций Т-клеток (Zoller, Kersh, 2006). Это значит, что повышение уровня женских половых стероидных гормонов действует не только на тимус, но также на пролиферацию гемопоэтических клеток, включая потенциальных предшественников тимоцитов в костном мозге. Для В-лимфоидной системы эстрогены являются фактором, снижающим количество преВ-клеток (Kincade, Payne, 2000; Medina et al., 2000).

О связи между половыми стероидами и иммунной системой впервые сообщалось в 1904 г., когда обнаружилось увеличение тимуса у кастрирован-ного быка (Henderson, 1904).

Наилучшим примером, показывающим роль половых стероидов в атрофии тимуса и уменьшении иммунной функции с возрастом, является хирургическая и химическая кастрация (включая аналоги LHRH), которая останавливает возрастную атрофию тимуса (Sutherland et al., 2005; Safadi et al., 2000; Fitzpatrick et al., 1991).

Кастрация самцов и самок приводит к увеличению массы и клеточности тимуса, особенно на фоне возрастной атрофии (Kendall et al., 1990; Olsen, Kovacs, 1996). При этом пролиферация тимоцитов, особенно CD4+CD8+ и CD4-CD8-клеток усиливается. В результате кастрации возпастает количество предшественников Т-лимфоцитов (Olsen, Kovacs, 1996).

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >