Зависимость частоты аутоиммунных заболеваний от пола

Имеется много данных об асимметричном распространении аутоиммунных заболеваний среди мужчин и женщин (рис. 1). Около 80% пациентов с такими аутоиммунными болезнями, как СКВ, аутоиммунный тироидит, аутоиммунный гепатит, склеродермия и др., являются женщинами (Grossman, 1984; Olsen, Kovacs, 2001).

Частота встречаемости аутоиммунных заболеваний у мужчин и женщин (по Fairweather, Rose, 2004)

Рис. 1. Частота встречаемости аутоиммунных заболеваний у мужчин и женщин (по Fairweather, Rose, 2004)

Половые гормоны самок играют важную роль в развитии аутоиммунных патологий, обусловленных циркулирующими антителами (Azad et al., 1998). Известно, что тестостерон обладает супрессивным действием на гуморальное звено иммунитета (Berczi, Me Kenzie, 1987; Tanriverdi et al., 2003), поэтому самцы в меньшей степени подвержены аутоиммунным болезням.

Соотношение самок и самцов с системной красной волчанкой составляет 10:1 (Treumiet et al., 1993). У пациентов с СКВ соотношение эстрогенов и тестостерона отклоняется от нормы. У женщин, болеющих СКВ, повышается концентрация 1 ба-гидрокси-эстрона и эстриола. Эта 16а-гидроксиляция эстрогенов приводит к повышению эстрогенной активности. Самки с СКВ также демонстрировали измененный уровень С17-окисленного тестостерона (+андростенодион) (Lahita et al., 1983), тестостерон дериват, который быстро выводился из циркуляции, что приводило к уменьшению тестостерона в крови. Повышение активности эстрогенов, вместе с уменьшением тестостерона, показывает, что заболевание самок в большей степени обусловлено эстрогенами (Lahita et al., 1983, 1987).

Влияние мужских и женских половых гормонов на частоту возникновения и развитие аутоиммунных патологий в экспериментальных моделях

Роль половых гормонов в развитии аутоиммунной патологии изучается достаточно давно с использованием различных моделей аутоиммунных нарушений, в том числе генетических, индуцированных введением различных клеток, ДНК и др. Чаще всего используются модели с аутоиммунной гемолитической анемией и аутоиммунным повреждением почек (иммунокомплексным гломерулонефритом).

При наличии аутоантител к ДНК (lupus-нефрит) модель рассматривается как близкий аналог системной красной волчанки.

В модели генетически обусловленного возникновения гемолитической анемии и иммунокомплексного гломерулонефрита у гибридов NZB/NZW показано, что обработка тестостероном уменьшает уровень анти-ДНК антител (Roubinian et al., 1978; 1979) и частоту возникновения гломерулонефрита (Roubinian et al., 1978). Эстрогены повышали уровни аутоантител у этих мышей (Roubinian et al., 1978; 1979). Обработка андрогенами кастрированных самок NZB/NZW мышей улучшала почечный клиренс Ig-G-сенсибилизированных эритроцитов, эстроген-обработанные самцы мыши NZB/NZW показали замедление почечного клиренса. Повышение концентрации тестостерона уменьшало смертность крыс самцов и самок NZB/NZW мышей (Roubinian et al., 1978). Экспозиция эстрогенами уменьшала продолжительность жизни NZB мышей и гибридов NZB/NZW. На других мышах с такой же патологией показано, что альбуминурия и гематурия значительно повышались при обработке эстрогенами, в то время как выраженность сиалоаденита уменьшалась эстрогенами (Carlsten, Tarkowski, 1993), что свидетельствует о благотворном эффекте эстрогенов на Т-клеточно-опосредованное воспаление. Напротив, в модели аутоиммунного расстройства -люпус-нефрита у BXSB мышей выявлены обратные реакции для андрогенов и эстрогенов на развитие аутоиммунитета (Makino et al., 1987). До сих пор, однако, взаимодействие между опосредованным полом воспалением и альбуминурией, с одной стороны, и специфичностью антител - с другой не исследовано детально. Схожие результаты получены в экспериментальной модели аутоиммунного расстройства почек, вызванного введением ДНК, у интактных мышей линии BALB/c. Кастрация этих мышей, сопровож давшаяся дачей эстрогенов, привела к ускорению развития аутоантител к ДНК и более выраженным повреждениям почек при индукции аутоиммунного заболевания. С другой стороны, обработка тестостероном приводит к улучшению течения заболевания, частичному ингибированию продукции аутоантител и предупреждению заболевания почек (Blank et al., 1990).

В настоящее время активно исследуется и используется экспериментальная модель аутоиммунного расстройства (люпус-нефрита, иммунокомплексного гломерулонефрита) у мышей на основе хронической реакции трансплантат против хозяина. Хроническая РТПХ индуцируется внутривенной инъекцией лимфоцитов одного из родителей - самок линии DBA/2 потомкам - самкам-гибридам (C57B1/1O*DBA/2)F1 (B10D2F1), что приводит к развитию иммунологической реакции, иммунного ответа. В-клетки реципиентов поликлонально активируются донорскими Т-клетками анти-алло-МНС класса II CD4+, которые приводят к люпус-подобному аутоиммунному синдрому (Bruijn et al., 1990). В этой модели концентрация в сыворотке аутоантител против ГБМ (базальная мембрана клубочков), коллагена IV значительно выше у самок, чем у самцов мышей, через 2-4 недели после индукции заболевания (Treumiet et al., 1993). Эти аутоантитела играют главную патогенетическую роль в развитии иммунокомплексного гломерулонефрита в этой модели (Bruijn et al., 1990). Также наблюдается появление альбуминурии у самок мышей через 4-6 недель после индукции хронической РТПХ. Альбуминурии у самцов мышей не отмечается (Treumiet et al., 1993). Эти результаты показывают более высокую чувствительность к развитию почечной патологии у самок, чем у самцов.

В исследованиях были найдены значительные различия между самками и самцами (C57BL/10 х DBA/2)F1 гибридов мышей в отношении развития альбуминурии и аутоантител против ГБМ компонентов мембраны и коллагена типа IV после индукции хронической РТПХ (Treumiet et al., 1993). Модель РТПХ отличается от NZB/NZW модели тем, что она является индуцированной в отношении специфичности нефритогенных аутоантител (Bruijn et al., 1988; Bruijn et al., 1990). У мышей с РТПХ аутоантитела вырабатываются непосредственно против ГБМ и ЭПК (эпителий почечных канальцев) (Bruijn et al., 1990). В этой модели самкам мышей вводятся лимфоциты самок DBA/2, при этом развивается альбуминурия и высокие уровни анти-ГМБ антител. Введение самцам гибридам BDF лимфоцитов от DBA/2 самок показало сниженные уровни антител и протеинурии во всех экспериментах (Treumiet et al., 1993). Результатами некоторых работ показано, что тестостерон-деканоат может быть ингибирующим компонентом, значительно уменьшающим альбуминурию. Отсутствие или присутствие эстрогенов из аутологичных или экзогенных источников не показало корреляцию с развитием альбуминурии. Протеинурия у ложно-оперированных самок мышей развивалась значительно чаще, чем у ложнооперированных самцов мышей (Van Griens-ven et al., 1997).

Исследования ELISA показали, что 170-этинилоэстрадиол ускорял антителобразование у овариоэк-томированных самок мышей после индукции хронической РТПХ. Тестостерон-деканоат не влиял на антителобразование. Тестостерон-деканоат-обработанные овариоэктомиро-ванные самки мышей продуцировали уровни аутоантител, равные таковым у ложнооперированных самок мышей. Все группы самцов мышей имели низкие уровни аутоантител, и не было значительных отличий между экспериментальными группами (Van Griensven et al., 1997). В почках после индукции хронической РТПХ отмечается распределение IgG вдоль базальной мембраны гломерул, самое большое содержание иммуноглобулина в периваскулярном простран стве представлено IgM (Bergijk et al., 1992; Koostra et al., 1997). Объяснением этого феномена может служить тот факт, что стероиды, такие как андрогены и эстрогены, связываются с ДНК в мезангиальных клетках, продуцирующих коллаген типа IV (Neugarten et al., 1999). Ингибирующий эффект тестостерона-деканоата на развитие протеинурии, возможно, объясняется повышением реабсорбции белка почечными клетками. Обработка андрогенами может являться причиной гипертрофии канальцев и повышения скорости клубочковой фильтрации одного нефрона (Blantz et al., 1978). Гиперпролактинемия, вероятно, также учавствует в этом процессе, так как эстрогены способны регулировать синтез пролактина, являющегося иммуномодулирующим гормоном передней доли гипофиза (McMurray et al., 1991). Эти исследования показали, что половые гормоны способствовали повреждению гломерул в экспериментальной модели люпус-нефрита. В частности, исследовались регуляторная роль половых гормонов и транскрипция ДНК.

Широко известна связь аутоиммунной патологии с предшествующей инфекцией. На модельных животных показано, что инфекционные заболевания могут вызвать аутоиммунную патологию. Например, coxsackievirus ВЗ у чувствительных мышей приводит к развитию миокардита. Подобное заболевание может быть вызвано инъекцией мышам белка сердца с адъювантами, что указывает на то что, активная инфекция не нужна для развития аутоиммунной патологии. Было обнаружено, что СВЗ-пусковой механизм аутоиммунного заболевания у чувствительных мышей стимулируется провоспалительными цитокинами. Половые гормоны могут также усилить гипериммунный ответ на инфекцию у чувствительных особей, что приводит к повышенной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям у женщин (Fairweather, Rose, 2002).

При аутоиммунном миокардите повышается чувствительность к бактериальному липополисахариду (ЛПС). Возрастает количество интерлейкина (ИЛ-lp) и фактора некроза опухоли (ФНО-а) при СВЗ-инфекции, что приводит к развитию хронической фазы заболевания у резистентных линий мышей (Lane et al., 1991). При этом генетически обусловленная резистентность к развитию аутоиммунного заболевания повреждается за счет повышения продукции провоспалительных цитокинов при иммунном ответе на инфекцию. Многие аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, связываются с повышением уровней ФНО-а и ИЛ-10 (Feldman, 2002). ЛПС обладает адъювант-эффектом в развитии аутоиммунного заболевания (Lane et al., 1992; Esquivel et al., 1977) и опосредствует этот эффект, отчасти повышая уровни ФНО-а, ИЛ-10 и ИЛ-18 (Aderem, Ulevitch, 2000). При СВЗ-инфекции повышаются уровни ИЛ-10 и ИЛ-18 в сердце при остром миокардите посредством сигналов ИЛ-12К01. Тяжесть острого миокардита коррелирует с повышением уровней ИЛ-10 и ИЛ-18 в сердце (Fairweather, Rose, 2002). Эффект ЛПС и ФИО в развитии миокардита не ограничивается СВЗ-инфекцией, но также наблюдается при цитомегаловирусной инфекции у мышей (Lenzo et al., 2001). Таким образом, продукция провоспалительных цитокинов является ключом, определяющим развитие аутоиммуного заболевания после инфекции у чувствительных линий мышей.

У чувствительных и резистентных к СВЗ-инфекции мышей продуцируется одинаковый профиль цитокинов, но у чувствительных мышей обнаруживается значительно более высокий уровень цитокинов в сердце и селезенке. Аутоиммунный миокардит в первую очередь связывается с Th 1-ответом, с ИФ-у; Th2-ответ, где доминирует ИЛ-4, считается фактором, снижающим аутоиммунтет. Также вирусная инфекция сопровождается стимуляцией Th-1-ответа, в ко тором защитный эффект осуществляет ИФ-у. Известно, что смешанный ТЫ/Тй2-профиль цитокинов обнаруживается при многих вирусных инфекциях, а также в экспериментальной модели аутоиммунного миокардита (Fairweather, Rose, 2004).

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >