Эпидемиология, патогенез, клиническая картина, диагностика сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) без преувеличения занимает одну из драматических страниц мировой медицины. Самая ранняя из всех хронических заболеваний инвалидизация, высокая смертность (третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований) определили СД в качестве первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех стран мира, закрепленных Сент-Винсентской декларацией.

Количество больных диабетом в мире превысило 100 млн человек, в России - 8 млн человек и примерно столько же на стадии предиабета. Ежегодно число больных увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет удваивается.

Сахарный диабет - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999).

К СД 1 типа предложено относить те нарушения углеводного обмена, развитие которых обусловлено деструкцией р-клеток поджелудочной железы (ПЖ) и со склонностью к кетоацидозу. В том случае, когда деструкция и уменьшение количества р-клеток обусловлены иммунным или аутоиммунным процессом, СД считается аутоиммунным (по определению ВОЗ) или иммуноопосредованным (по определению Американской диабетической ассоциации -АДА). Уменьшение или исчезновение р-клеток ведет к полной инсу-линозависимости, без проведения коррекции которой у больного развиваются кетоацидоз, кома и смерть. СД 1 типа характеризуется наличием аутоантител: антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD-антитела), инсулину, цитоплазматических и аутоантител к тирозинфосфатазе, наличие которых свидетельствует об аутоиммунном процессе. Предрасположенность к СД 1 типа сочетается с генами главного комплекса гистосовместимости (HLA) DR3, DR4 или DR3/DR4 и определенными генами локуса HLA-DQ (DQA, DQB, DRB). Определенные аллели генов HLA-DR/DQ могут опосредовать предрасположенность к развитию диабета или осуществлять про-тективное действие. В случаях, когда имеют место также деструкция и уменьшение числа р-клеток, что проявляется постоянной ин-сулинопенией со склонностью к кетоацидозу, но этиология и патогенез неизвестны, предложено СД 1 типа относить к «идиопатическому» диабету (чаще всего у лиц, не относящихся к европейской расе, т.е. африканские и азиатские популяции). У таких больных явления аутоиммунности и ассоциация с определенными генами системы HLA отсутствуют и четко прослеживается наследственная передача заболевания. Следует учесть, что в подгруппу идиопатического диабета 1 типа не включаются случаи диабета вследствие кистозного фиброза ПЖ, митохондриальных дефектов.

Важным открытием последних лет явилась также идентификация мутаций митохондриального гена как причины возникновения диабета. Митохондриальная ДНК, состоящая из 16 569 пар оснований, кодирует 13 ферментов окислительного фосфорилирования. Ее мутация обычно касается лейцина транспортной РНК или так называемой мутации tRNALeu (UUR). Впервые такая точечная мутация митохондриальной ДНК была описана при MELAS-синдроме (митохондриальная миопатия, лактат-цидоз, энцефалопатия и инсультоподобные эпизоды). Ассоциированной частью указанного синдрома является наличие диабета с сенсорной потерей или без потери слуха.

СД 2 типа - наиболее широко распространенная форма заболевания, которая характеризуется нарушением действия инсулина (инсулинорезистентность) и секреции инсулина. СД 2 типа может развиться в любом возрасте, но чаще после 40 лет. Начало постепенное, часто на фоне избыточной массы тела. Симптомы диабета отсутствуют или выражены слабо. Это может объясняться медленным прогрессированием заболевания и вследствие этого адаптацией пациентов к длительно существующей гипергликемии. Определяется достаточный уровень С-пептида; аутоантитела к р-клеткам, продуцирующим инсулин, отсутствуют. Морфологически в дебюте СД 2 типа выявляются нормальные размеры ПЖ, может отмечаться гипертрофия р-клеток.

Согласно современным представлениям, в патогенезе СД 2 типа ключевую роль играет нарушение секреции инсулина р-клетками. Выявляются признаки нарушения периферической утилизации глюкозы. Нарушение синтеза инсулина может проявляться нарушением последовательности аминокислот в молекуле инсулина и превращением проинсулина в инсулин. В обоих случаях производимый гормон будет иметь низкую биологическую активность, что приведет к развитию гипергликемии. Секреция инсулина может нарушаться вследствие патологии развития р-клеток при неадекватном внутриутробном и постнатальном питании, при длительно существующей глюко-зотоксичности, которая поддерживает секреторные дефекты секреции инсулина, а также в результате генетических дефектов в механизме секреции.

Периферическая инсулинорезистентность проявляется нарушением поглощения глюкозы периферическими тканями, прежде всего тканями печени, мышечной и жировой тканью. Наиболее важное значение в ее развитии имеют дефекты инсулиновых рецепторов (уменьшение количества и аффинности или сродства к инсулину) и патология транспортеров глюкозы.

Количество инсулиновых рецепторов снижено при ожирении, СД 2 типа, акромегалии, болезни Иценко-Кушинга, терапии глюкокортикоидами, приеме комбинированных оральных контрацептивов.

Для проникновения глюкозы в клетку необходимым условием является нормальное функционирование системы транспортеров глюкозы. Инсулин связывается с а-субъединицей рецептора на клеточной мембране, что приводит к автофосфорилированию р-субъ-единицы. В результате передачи импульса внутри клетки активируется система киназ и происходит транслокация транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 в клеточную мембрану. Это обеспечивает проникновение глюкозы внутрь клетки. Глюкоза движется по градиенту концентрации путем диффузии, что не требует дополнительной энергии. В почках поступление глюкозы происходит против градиента концентрации и требует энергии. В настоящее время известно 8 транспортеров глюкозы. В последние годы появилось достаточно экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о том, что дефекты секреции инсулина, а также развитие периферической ин-сулинорезистентности в значительной мере обусловлены нарушениями генетического контроля.

Распространенность и заболеваемость СД подвержены значительным колебаниям во многих странах мира. Это объясняется разными причинами, в том числе и использованием различных подходов для диагностики заболевания. Практические врачи и эпидемиологи до последнего времени при определении нарушения обмена глюкозы применяли разные критерии. Консенсус по диагностическим критериям СД был достигнут в 1980-е годы, что нашло отражение в докладах Комитета экспертов ВОЗ (1980, 1985). В табл. 1 представлены критерии нарушений углеводного обмена.

Таблица 1. Пероральный глюкозотолерантный тест: диагностические критерии для взрослых

Гликемия, ммоль/л

Плазма

Цельная кровь

венозная

капиллярная

венозная

капиллярная

Сахарный диабет

Натощак или через 2 ч

>7,8

>11,1

>7,8

>12,2

>6,7

>10,0

>6,7

>11,1

Нарушенная толерантность к глюкозе

Натощак или через 2 ч

<7,8 7,8-11,1

<7,8 8,9-12,2

<6,7 6,7-10,0

<6,7

7,8-11,1

Если уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак превышает 11,1 ммоль/л (или несколько раз натощак превышает уровень 7,8 ммоль/л), для постановки диагноза СД проведения ПГТТ не требуется. При решении вопроса о диагнозе СД, что всегда сопровождается определенными затруднениями, следует, как подчеркивалось в рекомендациях ВОЗ, осуществлять повторное, через определенное время, проведение ПГТТ. Диагноз СД не должен ставиться только на основе глюкозурии или содержания в крови гликированного гемоглобина или фруктозамина. На протяжении более 15 лет указанные рекомендации Комитета экспертов ВОЗ применялись практически во всех странах мира как для диагностики СД в практической деятельности, так и при проведении эпидемиологических исследований. Анализ клинических проявлений СД, выявляемых уже при манифестации заболевания в основном у взрослой части населения, показывает у них высокую частоту поздних осложнений диабета, для развития которых требуется наличие нарушений углеводного обмена в течение 5-7 лет. Эти и другие наблюдения позволили усомниться в надежности критериев СД, ранее рекомендованных как АДА (1979), так и ВОЗ.

В соответствии с новыми рекомендациями диагностическое значение имеют следующие уровни глюкозы плазмы крови натощак:

  • 1) нормальное содержание глюкозы в плазме крови натощак составляет до 6,1 ммоль/л (<110 мг/100 мл);
  • 2) содержание глюкозы в плазме крови натощак от 6,1 (>110 мг/100 мл) до 7,0 ммоль/л (<126 мг/100 мл) определяется как нарушенная гликемия натощак;
  • 3) уровень гликемии в плазме крови натощак от 7,0 ммоль/л (>126 мг/100 мл) расценивается как предварительный диагноз СД, который должен быть подтвержден, как указано выше.

При проведении ПГТТ отправными являются следующие показатели:

Таблица 2. Пероральный глюкозотолерантный тест: диагностические критерии для взрослых

Показатель

Концентрация глюкозы, ммоль/л (мг/100 мл)

цельная кровь

плазма

венозная

капиллярная

венозная

капиллярная

Гликемия натощак или

>6,1(>110)

>6,1 (>110)

>7,0 (>126)

>7,0 (>126)

через 2 ч после нагрузки

>10,0 (>180)

>11,1 (>200)

>11,1 (>200)

>12,2 (>220)

глюкозой

<6,1 (<110)

<6,1 (<110)

<7,0 (<126)

<7,0 (<126)

НТГ

>6,7 (>120)

>7,8 (>140)

>7,8 (>140)

>8,9 (>160)

<10,0 (<180)

<11,1 (<200)

<11,1 (<200)

<12,2 (<220)

Нарушенная

>5,6 (>100)

>5,6 (>100)

>6,1 (>110)

>6,1(>110)

гликемия натощак

<6,1 (<110)

<6,1 (<110)

<7,0 (<126)

<7,0 (<126)

<6,7 (<120)

<7,8 (<140)

< 7,8 (<140)

<8,9 (<160)

  • 1) нормальная толерантность к глюкозе характеризуется гликемией через 2 ч после нагрузки глюкозой до 7,8 ммоль/л (<140 мг/100 мл);
  • 2) концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой выше 7,8 ммоль/л (>140 мг/100 мл), но ниже 11,1 ммоль/л (<200 мг/100 мл) свидетельствует о нарушении толерантности к глюкозе (НТГ);
  • 3) содержание глюкозы в плазме венозной крови через 2 ч после нагрузки глюкозой выше 11,1 ммоль/л (>200 мг/100 мл) свидетельствует о предварительном диагнозе СД, который должен быть подтвержден последующими исследованиями.

В предварительном докладе консультантов ВОЗ приведены диагностические значения для СД и других видов гипергликемии (табл. 2). Как подчеркивают эксперты, при проведении эпидемиологических или популяционных исследований может быть использован только показатель гликемии натощак или через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы (НТГ). Для клинических целей диагноз СД должен быть всегда подтвержден повторными пробами. Основанием для изменения диагностических критериев СД и других нарушений углеводного обмена является, как приведено в опубликованном докладе Экспертного комитета по диагностике и классификации СД, установление более четких факторов риска, которые могут с большей достоверностью свидетельствовать о возможности у определенного лица развития СД в недалеком будущем. Результаты большинства исследований показывают, что использование новых критериев диагностики СД не приводит к увеличению общего количества больных, как это может показаться на первый взгляд. Именно такие сомнения высказывали участники дискуссии, прошедшей в рамках ежегодного съезда Европейской ассоциации по изучению СД (Барселона, 1998).

Некоторые страны (США, Польша и др.) уже используют новые критерии для диагностики диабета, предложенные АДА.

В отчете Экспертного комитета по диагностике и классификации СД АДА наряду с новыми диагностическими критериями диабета была предложена новая классификация диабета. Аналогичные предложения имеют место и в опубликованном предварительном сообщении консультантов ВОЗ, которые незначительно отличаются от рекомендаций АДА.

Этиологическая классификация сахарного диабета (АДА) или Этиологическая классификация нарушений гликемии (ВОЗ)

1. СД 1 типа (деструкция р-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности):

А. Иммуноопосредованный диабет (АДА) или аутоиммунный (ВОЗ).

Б. Идиопатический.

  • 2. СД 2 типа (от преимущественной инсулиновой резистентности с относительной или умеренной инсулиновой недостаточностью до преимущественного дефекта секреции инсулина с резистентностью к инсулину (АДА) или от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с/или без инсулиновой резистентности (ВОЗ)).
  • 3. Другие специфические типы диабета:
    • • Генетические дефекты р-клеток (АДА) или генетические дефекты р-клеточной функции (ВОЗ)
    • • Генетические дефекты в действии инсулина
    • • Болезни экзокринной части поджелудочной железы
    • • Эндокринопатии

Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями

• Инфекции

Необычные формы иммуноопосредованного диабета

  • • Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом
  • 4. Гестационный сахарный диабет.

В новой классификации диабета предложено опустить названия «инсулинзависимый» и «инсулиннезависимый» СД и оставить только названия «диабет 1 и 2 типа», для указания типа диабета использовать арабские цифры. Исключение из названия заболевания прилагательного «инсулинзависимый» или «инсулиннезависимый» связано с тем, что до последнего времени основанием для соответствующего диагноза служила проводимая терапия диабета, т.е. необходимость применения инсулинотерпии, а не данные его патогенеза. Коренной переработке подвергся раздел классификации «Другие специфические типы диабета», который в предыдущих классификациях назывался «Другие типы диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами». В подраздел «Генетические дефекты р-клеточной функции» предлагается включить: 1) СД MODY1 (хромосома 20, ген HNF4a); 2) MODY2 (хромосома 7, ген глюкокиназы); 3) MODY3 (хромосома 7, ген HNF1a); 4) MODY4 (хромосома 13, ген IPF-1); 5) митохондриальная мутация ДНК 3243; 6) другие. К последней группе относятся также другие виды СД, в патогенезе которых четко установлена причина заболевания, обусловленная нарушением определенных генов. Развитие диабета в таких случаях сочетается с моногенным дефектом функции р-клеток. Развитие диабета MODY 1 и 2, как установлено исследованиями последних лет, связано с мутацией гена печеночного транскриптационного фактора 4а или 1а, которые экспрессируются в печени и р-клетках островков ПЖ. СД MODY 3 обусловлен мутацией гена глюкокиназы. Причиной развития диабета MODY4 является мутация гена инсулинового про-моторного фактора (IPF-1). К другим формам диабета относятся описанные семейные случаи СД, протекающие с клинической картиной диабета 2 типа и обусловленные мутантными или аномальными инсулинами: «чикагский инсулин» - мутация инсулина, в молекуле которого фенилаланин в положении В25 заменен на лейцин (фено-лей); «лос-анджелесский инсулин», в молекуле которого фенилаланин в положении В24 заменен на серин (фен-сер); «инсулин Вакаяма», в молекуле которого в положении АЗ аминокислота валин заменена на лейцин (вал-лей); мутации, вызывающие нарушение конверсии проинсулина в инсулин и приводящие к образованию интермедиатных форм инсулина (интермедиат 1 или 2), которые в основном секретируются и циркулируют в системном кровообращении, обладая при этом лишь 5-10% биологической активностью от активности нативного инсулина.

К генетическим дефектам действия инсулина следует относить: 1) резистентость к инсулину типа А; 2) лепречаунизм (синдром Донахью); 3) синдром Рабсона-Менделхолла; 4) липоатрофический диабет; 5) другие. Установлено, что развитие диабета в перечисленных случаях обусловлено генетическими нарушениями, связанными с периферическим действием инсулина, вследствие мутаций гена рецепторов инсулина. Степень выраженности нарушений углеводного обмена при подобных состояниях клинически может быть различной - от умеренной гиперинсулинемии и гипергликемии до клинических форм диабета. Обменные нарушения при этом имеют широкий диапазон - от гиперинсулинемии при умеренной гипергликемии до диабета, протекающего с выраженными клиническими симптомами. Синдром Рабсона-Менделхолла и лепречаунизм, встречающиеся в детском возрасте, проявляются резко выраженной резистентностью к инсулину, что обусловлено мутациями гена рецептора к инсулину.

Заболевания экзокринной части ПЖ: 1) фиброкалькулезная панк-реатопатия; 2) панкреатит; 3) травма/панкреатэктомия; 4) неоплазия; 5) кистозный фиброз; 6) гемохроматоз; 7) другие. Перечисленные заболевания, как правило, характеризуются вовлечением в патологический процесс значительной части ПЖ, при котором наряду со значительным нарушением экзокринной функции наблюдается и недостаточность секреторной функции р-клеток. Эндокринопатии: 1) синдром Иценко-Кушинга; 2) акромегалия; 3) феохромоцитома;

4) глюкагонома; 5) гипертиреоз; 6) соматостатинома; 7) другие. Указанные эндокринные заболевания являются следствием избыточной секреции соответствующих гормонов, которые оказывают четко выраженное контринсулиновое действие. Время клинической манифестации нарушений углеводного обмена при этом зависит от компенсаторных резервов р-клеток. Лекарственные препараты или химические вещества, которые могут индуцировать СД: глюкокортикоиды, тироидные гормоны, никотиновая кислота, тиазиды, дилантин, пентамидин, вакор, терапия интерфероном и др. Следует иметь в виду, что перечисленные препараты не сами по себе вызывают СД, а могут преципитировать его развитие у лиц, имеющих резистентность к инсулину. Некоторые из лекарственных препаратов могут ухудшать действие инсулина на периферии. Иногда у больных, получающих лечение а-интерфероном, развивается диабет, сочетающийся с наличием аутоантител к антигенам островков ПЖ и проявляющийся выраженной недостаточностью инсулина. Определенные вирусные инфекции (врожденная краснуха, коксаки ВЗ и В4, цитомегаловирус, эпидемический паротит, аденовирус и др.) могут сочетаться со значительной деструкцией р-клеток и иметь непосредственное влияние на развитие СД. Необходимо подчеркнуть, что большинство таких больных имеют гены HLA и иммунологические маркеры, характерные для СД 1 типа. В прежних классификациях ви-русиндуцированный СД относили к одной из разновидностей инсулинзависимого СД.

В представленной классификации рекомендуется выделить в самостоятельную группу СД, который может встречаться при некоторых иммунологических заболеваниях, и эту группу предложено назвать как «необычные формы инсулинопосредованного диабета». Патогенез и этиология этих иммунологических заболеваний отличаются от процессов, которые выявляются при СД 1 типа. К таким заболеваниям относятся синдром обездвиженности, аутоиммунные заболевания центральной нервной системы, при которых почти у

50% больных развивается СД и выявляются в высоком титре антитела к глутаматдекарбоксилазе. Красная волчанка и некоторые другие системные заболевания сочетаются с наличием аутоантител к рецепторам инсулина, которые могут быть причиной развития СД или гипогликемии. Такая разнообразная клиническая картина объясняется функциональной особенностью образующихся аутоантител, которые могут действовать на рецепторном уровне как инсулиновые антагонисты или агонисты. Антиинсулиновые аутоантитела к рецепторам инсулина, которые выявляются у больных с пигментно-сосочковой дистрофией кожи (acanthosis nigricans), являются причиной выраженной резистентности к инсулину. Некоторые авторы называют такое состояние синдромом инсулиновой резистентности типа В. Известно, что многие генетические синдромы могут сочетаться с нарушением углеводного обмена. В связи с этим, как и в предыдущих классификациях, предлагается выделить в отдельную группу «Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом». Это относится к заболеваниям, развитие которых связано с нарушением определенных хромосом: синдромы Дауна, Шерешевско-го-Тернера, Клайнефельтера, атаксия Фридрейха, хорея Хантингтона, синдром Лоренса-Муна-Бидля, синдром Прадера-Вилли, порфирия, миотоническая дистрофия и др. Синдром Вольфрама сочетается с инсулиндефицитным диабетом, снижением или отсутствием на аутопсии р-клеток в ПЖ.

Гестационным СД предложено называть все нарушения углеводного обмена, включая НТГ при беременности и собственно гестационный диабет. Основанием для этого являются исследования различных авторов, показавших, что диагностические критерии, используемые для диагноза гестационного СД, включают и случаи, сопровождающиеся гипергликемией, которая не соответствует критериям СД при отсутствии беременности. Гестационный диабет сопровождается повышенным риском как перинатальной смертности, так и увеличения частоты врожденных уродств.

Несмотря на все достижения цивилизации, это заболевание остается очень серьезным и занимает восьмое место среди прочих причин смерти людей. И хотя современные методы лечения привели к увеличению продолжительности жизни страдающих им, количество больных из года в год неуклонно растет. Если учесть, что, заболевая, человек не излечивается до своего последнего дня, то сегодня актуальными становятся не столько медицинские, сколько социальные проблемы этого страдания, известного с древнейших времен.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >